Quão eficaz é a imunidade após a recuperação do Covid em relação à vacinação? Um Estudo israelense por Gazit et al. descobriram que os vacinados têm um risco 27 vezes maior de infecção sintomática do que os recuperados da Covid. Ao mesmo tempo, os vacinados tiveram nove vezes mais chances de serem hospitalizados por Covid. Em contrapartida, um Estudo CDC por Bozio et al. afirma que os recuperados de Covid têm cinco vezes mais chances de serem hospitalizados por Covid do que os vacinados. Ambos os estudos não podem estar certos.
Trabalho com epidemiologia de vacinas desde que entrei para o corpo docente de Harvard há quase duas décadas como bioestatístico. Eu nunca vi uma discrepância tão grande entre estudos que deveriam responder à mesma pergunta. Neste artigo, disseco cuidadosamente ambos os estudos, descrevo como as análises diferem e explico por que o estudo israelense é mais confiável.
O estudo israelense
No estudo israelense, os pesquisadores rastrearam 673,676 pessoas vacinadas que eles sabiam que não tinham Covid e 62,833 indivíduos recuperados da Covid não vacinados. Uma simples comparação das taxas de Covid subsequentes nesses dois grupos seria enganosa. Os vacinados são provavelmente mais velhos e, portanto, mais propensos a ter doenças sintomáticas, dando ao grupo recuperado de Covid uma vantagem injusta. Ao mesmo tempo, o típico paciente vacinado recebeu a vacina muito depois que o típico paciente recuperado de Covid adoeceu. A maioria dos pacientes recuperados da Covid contraiu a infecção antes mesmo da vacina estar disponível. Como a imunidade diminui com o tempo, esse fato daria uma vantagem injusta ao grupo vacinado.
Para fazer uma comparação justa e imparcial, os pesquisadores devem combinar os pacientes dos dois grupos em idade e tempo desde a vacinação/doença. Isso é precisamente o que os autores do estudo fizeram, combinando também em gênero e localização geográfica.
Para a análise primária, os autores do estudo identificaram uma coorte com 16,215 indivíduos que se recuperaram da Covid e 16,215 indivíduos pareados que foram vacinados. Os autores acompanharam essas coortes ao longo do tempo para determinar quantos tiveram um diagnóstico sintomático subsequente da doença Covid.
Por fim, 191 pacientes no grupo vacinado e 8 no grupo recuperado de Covid tiveram doença Covid sintomática. Esses números significam que os vacinados tinham 191/8 = 23 vezes mais chances de ter doença sintomática subsequente do que o Covid recuperado. Após ajustar a análise estatística para comorbidades em uma análise de regressão logística, os autores mediram um risco relativo de 27 com intervalo de confiança de 95% entre 13 e 57 vezes mais provável para os vacinados.
O estudo também analisou as hospitalizações por Covid; oito estavam no grupo vacinado, e um entre os recuperados da Covid. Esses números implicam um risco relativo de 8 (IC 95%: 1-65). Não houve mortes em nenhum dos grupos, mostrando que tanto a vacina quanto a imunidade natural oferecem excelente proteção contra a mortalidade.
Este é um estudo de coorte epidemiológico direto e bem conduzido, de fácil compreensão e interpretação. Os autores abordaram a principal fonte de viés por meio do emparelhamento. Um viés potencial que eles não abordaram (como é difícil fazer) é que aqueles com Covid anterior podem ter sido mais propensos a serem expostos no passado por meio do trabalho ou de outras atividades. Como eles eram mais propensos a serem expostos no passado, eles também podem ter sido mais expostos durante o período de acompanhamento. Isso levaria a uma subestimação dos riscos relativos a favor da vacinação. Também pode haver erro de classificação se alguns dos vacinados sem saber tiveram Covid. Isso também levaria a uma subestimação.
O Estudo do CDC
O estudo do CDC não criou uma coorte de pessoas para seguir ao longo do tempo. Em vez disso, eles identificaram pessoas hospitalizadas com sintomas semelhantes aos da Covid e avaliaram quantas delas testaram positivo versus negativo para Covid. Entre os vacinados, 5% testaram positivo, enquanto foi de 9% entre os recuperados da Covid. O que isto significa?
Embora os autores não a mencionem, adotam uma de fato projeto caso-controle. Embora não seja tão forte quanto um estudo de coorte, este é um desenho epidemiológico bem estabelecido. O primeiro estudo para mostrar que fumar aumenta o risco de câncer de pulmão usou um desenho de caso-controle. Eles compararam pacientes hospitalizados com câncer de pulmão e encontraram mais fumantes nesse grupo em comparação com pacientes sem câncer, que serviram como controles. Observe que se eles tivessem restringido o grupo de controle a pessoas com (digamos) ataques cardíacos, eles teriam respondido a uma pergunta diferente: se fumar é um fator de risco maior para câncer de pulmão do que para ataques cardíacos. Como o tabagismo é fator de risco para ambas as doenças, tal estimativa de risco seria diferente daquela encontrada por eles.
No estudo do CDC sobre imunidade ao Covid, os casos são aqueles pacientes hospitalizados por doença Covid, com sintomas semelhantes ao Covid e um teste positivo. Isso é apropriado. Os controles devem constituir uma amostra representativa da população de onde vieram os pacientes com Covid. Infelizmente, esse não é o caso, uma vez que as pessoas Covid-negativas com sintomas semelhantes aos da Covid, como pneumonia, tendem a ser mais velhas e mais frágeis com comorbidades. Eles também são mais propensos a serem vacinados.
Suponha que quiséssemos saber se o lançamento da vacina atingiu com sucesso não apenas os idosos, mas também as pessoas frágeis com comorbidades. Nesse caso, poderíamos realizar um estudo de coorte ajustado à idade para determinar se os vacinados tinham maior probabilidade de serem hospitalizados por problemas respiratórios não Covid, como pneumonia. Seria um estudo interessante de se fazer.
O problema é que o estudo do CDC não responde à questão direta de saber se a vacinação ou a recuperação do Covid é melhor para diminuir o risco de doença Covid subsequente, nem se o lançamento da vacina atingiu com sucesso o frágil. Em vez disso, ele pergunta qual desses dois tem o maior tamanho de efeito. Responde se a vacinação ou a recuperação do Covid está mais relacionada com a internação do Covid ou se está mais relacionada com outras internações do tipo respiratório.
Vejamos os números. Dos 413 casos (ou seja, pacientes positivos para Covid), 324 foram vacinados, enquanto 89 foram recuperados da Covid. Isso não significa que os vacinados estejam em maior risco, pois pode haver mais deles. Para contextualizar esses números, precisamos saber quantos na população de fundo foram vacinados versus o Covid recuperado. O estudo não fornece ou utiliza esses números, embora estejam disponíveis em pelo menos alguns dos parceiros de dados, incluindo HealthPartners e Kaiser Permanente. Em vez disso, eles usam pacientes Covid-negativos com sintomas semelhantes ao Covid como seu grupo de controle, dos quais 6,004 foram vacinados e 931 Covid recuperados. Com esses números em mãos, podemos calcular uma razão de chances não ajustada de 1.77 (não relatada no artigo). Após ajustes de covariáveis, o odds ratio torna-se 5.49 (IC 95%: 2.75-10.99).
Ignorando as covariáveis por enquanto, veremos os números não ajustados com mais detalhes para fins ilustrativos. O jornal não informa quantas pessoas vacinadas e recuperadas da Covid existem na população em risco de internação com sintomas semelhantes aos da Covid. Se houve 931,000 Covid recuperados e 6,004,000 vacinados (87%), então as proporções são as mesmas que entre os controles, e os resultados são válidos. Se, em vez disso, houvesse (digamos) 931,000 Covid recuperados e 3,003,000 vacinados (76%), a razão de chances seria de 0.89 em vez de 1.77. Não há como saber a verdade sem esses números populacionais de base, a menos que se esteja disposto a assumir que aqueles hospitalizados por sintomas semelhantes ao Covid sem Covid são representativos da população de fundo, o que é improvável que sejam.
Com uma população de fundo para definir uma coorte, ainda é preciso ajustar para idade e outras covariáveis como no estudo israelense. Alguns podem argumentar que os pacientes hospitalizados Covid negativos com sintomas semelhantes ao Covid são um grupo de controle adequado porque fornecem uma amostra mais representativa da população em risco de hospitalização Covid. Isso pode ser parcialmente verdadeiro em comparação com uma análise não ajustada, mas o argumento é incorreto, pois não aborda a questão principal da questão médica relevante que está sendo feita. Existe uma relação entre ser vacinado/recuperado e hospitalização por Covid e uma relação entre ser vacinado/recuperado e hospitalização não-Covid. Ao invés de avaliar o primeiro, que é de intenso interesse para a política de saúde, o estudo do CDC avalia o contraste entre os dois, o que não é particularmente interessante.
O estudo do CDC ajusta covariáveis como idade, mas o procedimento não resolve essa questão estatística fundamental e pode até exacerbá-la. Pessoas frágeis são mais propensas a serem vacinadas, enquanto pessoas ativas são mais propensas a se recuperar da Covid, e nenhuma delas está devidamente ajustada. Com a análise de contraste, há também mais confundimento que deve ser ajustado para: tanto o confundimento relacionado às exposições e internações por Covid quanto o confundimento relacionado às exposições e internações não Covid. Isso aumenta o potencial de resultados tendenciosos.
Embora não seja o principal problema, há outro fato curioso sobre o papel. Os ajustes de covariáveis normalmente alteram um pouco as estimativas pontuais, mas é incomum ver uma mudança tão grande quanto a de 1.77 a 5.49 observada no estudo do CDC. Como isso pode ser explicado? Deve ser porque algumas covariáveis são muito diferentes entre os casos e controles. Há pelo menos dois deles. Enquanto 78% dos vacinados têm mais de 65 anos, 55% dos recuperados da Covid têm menos de 65 anos. Mais preocupante ainda é o fato de 96% dos vacinados terem sido internados durante os meses de verão de junho a agosto, enquanto Covid recuperados foram hospitalizados nos meses de inverno e primavera de janeiro a maio. Essas covariáveis desequilibradas geralmente são mais bem ajustadas para o uso de correspondência como no estudo israelense.
Os epidemiologistas geralmente confiam em estudos de caso-controle quando os dados não estão disponíveis para uma coorte inteira. Por exemplo, em epidemiologia nutricional, os pesquisadores costumam comparar os hábitos alimentares de pacientes com uma doença de interesse com uma amostra de controles saudáveis representativos. Seguir os hábitos alimentares de uma coorte por longos períodos é muito difícil e caro, então um estudo de caso-controle baseado em questionário é mais eficiente. Para este estudo de imunidade, não há justificativa para um estudo de caso-controle, pois os dados de coorte estão disponíveis em vários parceiros de dados do CDC. É surpreendente que o CDC tenha escolhido esse desenho de caso-controle em vez do desenho de coorte menos tendencioso selecionado pelos autores israelenses. Tal análise responderia à questão de interesse e pode ter dado um resultado diferente mais alinhado com o estudo israelense.
O Covid Recuperado deve ser Vacinado?
O estudo israelense também comparou o Covid recuperado com e sem a vacina. Ambos os grupos apresentaram risco de Covid muito baixo, mas os vacinados apresentaram risco 35% menor para doença sintomática (IC 95%: 65% menor a 25% maior), o que pode ser indicativo de que também há menor risco de internações. Embora não sejam estatisticamente significativas, as vacinas podem fornecer alguma proteção adicional acima da já forte proteção da imunidade natural. Se confirmado por outros estudos, é então uma questão de benefícios e riscos, levando também em consideração as reações adversas da vacina. Para uma pessoa de alto risco, uma redução de 35% é um benefício significativo, embora muito inferior à eficácia da vacina para quem não teve Covid. Para uma pessoa de baixo risco, que inclui a maioria das pessoas com imunidade natural, uma redução de risco de 35% é mais marginal em termos de risco absoluto.
Como ilustração desse conceito, uma mistura diária que reduzisse o risco de câncer em 35% seria uma droga milagrosa de enorme importância que todos deveriam tomar, mesmo que tivesse um sabor terrível. Por outro lado, um dispositivo de caminhada pesado que reduzisse o risco de ser morto por um raio em 35% não seria atraente. O risco já é minúsculo sem o aparelho. Este exemplo ilustra a importância de observar não apenas os riscos relativos, mas também os riscos absolutos e atribuíveis.
Conclusões
No que diz respeito ao Covid recuperado, há duas questões fundamentais de saúde pública. 1. O Covid recuperado se beneficiaria também de ser vacinado? 2. Deve haver passaportes vacinais e mandatos que exijam que eles sejam vacinados para trabalhar e participar da sociedade?
O estudo do CDC não abordou a primeira pergunta, enquanto o estudo israelense mostrou um benefício pequeno, mas não estatisticamente significativo, na redução da doença Covid sintomática. Espera-se que estudos futuros lancem mais luz sobre esta questão.
Com base nas evidências sólidas do estudo israelense, os recuperados de Covid têm imunidade mais forte e duradoura contra a doença de Covid do que os vacinados. Portanto, não há razão para impedi-los de atividades que são permitidas aos vacinados. Na verdade, é discriminatório.
Muitos dos Covid recuperados foram expostos ao vírus como trabalhadores essenciais durante o auge da pandemia antes que as vacinas estivessem disponíveis. Eles mantinham o resto da sociedade à tona, processando alimentos, entregando mercadorias, descarregando navios, recolhendo lixo, policiando as ruas, mantendo a rede elétrica, apagando incêndios e cuidando de idosos e doentes, para citar alguns.
Eles agora estão sendo demitidos e excluídos, apesar de terem uma imunidade mais forte do que os administradores vacinados que os estão demitindo.
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