Quão eficaz é a imunidade após a recuperação do Covid em relação à vacinação? Um Estudo israelense por Gazit et al. descobriram que os vacinados têm um risco 27 vezes maior de infecção sintomática do que os recuperados da Covid. Ao mesmo tempo, os vacinados tinham nove vezes mais probabilidade de serem hospitalizados por Covid. Em contraste, um Estudo CDC Bozio et al. afirma que os recuperados da Covid têm cinco vezes mais probabilidade de serem hospitalizados por Covid do que os vacinados. Ambos os estudos não podem estar corretos.
Trabalho com epidemiologia de vacinas desde que entrei para o corpo docente de Harvard há quase duas décadas como bioestatístico. Eu nunca vi uma discrepância tão grande entre estudos que deveriam responder à mesma pergunta. Neste artigo, disseco cuidadosamente ambos os estudos, descrevo como as análises diferem e explico por que o estudo israelense é mais confiável.
O estudo israelense
No estudo israelense, os pesquisadores acompanharam 673,676 pessoas vacinadas que sabiam não ter tido Covid e 62,833 indivíduos não vacinados recuperados da Covid. Uma simples comparação das taxas de Covid subsequente nesses dois grupos seria enganosa. Os vacinados são provavelmente mais velhos e, portanto, mais propensos a apresentar doença sintomática, dando ao grupo recuperado da Covid uma vantagem injusta. Ao mesmo tempo, o paciente vacinado típico recebeu a vacina muito depois de o paciente recuperado da Covid ter adoecido. A maioria dos pacientes recuperados da Covid contraiu a infecção antes mesmo de a vacina estar disponível. Como a imunidade diminui com o tempo, esse fato daria uma vantagem injusta ao grupo vacinado.
Para fazer uma comparação justa e imparcial, os pesquisadores devem combinar os pacientes dos dois grupos em idade e tempo desde a vacinação/doença. Isso é precisamente o que os autores do estudo fizeram, combinando também em gênero e localização geográfica.
Para a análise primária, os autores do estudo identificaram uma coorte com 16,215 indivíduos que se recuperaram da Covid e 16,215 indivíduos pareados que foram vacinados. Os autores acompanharam essas coortes ao longo do tempo para determinar quantos tiveram um diagnóstico sintomático subsequente da doença Covid.
No final, 191 pacientes no grupo vacinado e 8 no grupo recuperado da Covid desenvolveram a doença sintomática da Covid. Esses números significam que os vacinados tinham 191/8 = 23 vezes mais probabilidade de desenvolver a doença sintomática subsequente do que os recuperados da Covid. Após ajustar a análise estatística para comorbidades em uma análise de regressão logística, os autores mensuraram um risco relativo de 27, com um intervalo de confiança de 95% entre 13 e 57 vezes mais probabilidade para os vacinados.
O estudo também analisou as hospitalizações por Covid; oito ocorreram no grupo vacinado e uma entre os recuperados da Covid. Esses números implicam um risco relativo de 8 (IC 95%: 1-65). Não houve mortes em nenhum dos grupos, demonstrando que tanto a vacina quanto a imunidade natural oferecem excelente proteção contra a mortalidade.
Este é um estudo de coorte epidemiológico direto e bem conduzido, de fácil compreensão e interpretação. Os autores abordaram a principal fonte de viés por meio do emparelhamento. Um viés potencial que eles não abordaram (como é difícil fazer) é que aqueles com Covid anterior podem ter sido mais propensos a serem expostos no passado por meio do trabalho ou de outras atividades. Como eles eram mais propensos a serem expostos no passado, eles também podem ter sido mais expostos durante o período de acompanhamento. Isso levaria a uma subestimação dos riscos relativos a favor da vacinação. Também pode haver erro de classificação se alguns dos vacinados sem saber tiveram Covid. Isso também levaria a uma subestimação.
O Estudo do CDC
O estudo do CDC não criou uma coorte de pessoas para acompanhar ao longo do tempo. Em vez disso, eles identificaram pessoas hospitalizadas com sintomas semelhantes aos da Covid e, em seguida, avaliaram quantas delas testaram positivo ou negativo para Covid. Entre os vacinados, 5% testaram positivo, enquanto entre os recuperados da Covid, esse número foi de 9%. O que isso significa?
Embora os autores não a mencionem, adotam uma de fato projeto caso-controle. Embora não seja tão forte quanto um estudo de coorte, este é um desenho epidemiológico bem estabelecido. O primeiro estudo para mostrar que fumar aumenta o risco de câncer de pulmão usou um desenho de caso-controle. Eles compararam pacientes hospitalizados com câncer de pulmão e encontraram mais fumantes nesse grupo em comparação com pacientes sem câncer, que serviram como controles. Observe que se eles tivessem restringido o grupo de controle a pessoas com (digamos) ataques cardíacos, eles teriam respondido a uma pergunta diferente: se fumar é um fator de risco maior para câncer de pulmão do que para ataques cardíacos. Como o tabagismo é fator de risco para ambas as doenças, tal estimativa de risco seria diferente daquela encontrada por eles.
No estudo do CDC sobre imunidade ao Covid, os casos são aqueles pacientes hospitalizados por doença Covid, com sintomas semelhantes ao Covid e um teste positivo. Isso é apropriado. Os controles devem constituir uma amostra representativa da população de onde vieram os pacientes com Covid. Infelizmente, esse não é o caso, uma vez que as pessoas Covid-negativas com sintomas semelhantes aos da Covid, como pneumonia, tendem a ser mais velhas e mais frágeis com comorbidades. Eles também são mais propensos a serem vacinados.
Suponha que quiséssemos saber se o lançamento da vacina atingiu com sucesso não apenas os idosos, mas também as pessoas frágeis com comorbidades. Nesse caso, poderíamos realizar um estudo de coorte ajustado à idade para determinar se os vacinados tinham maior probabilidade de serem hospitalizados por problemas respiratórios não Covid, como pneumonia. Seria um estudo interessante de se fazer.
O problema é que o estudo do CDC não responde à questão direta de saber se a vacinação ou a recuperação do Covid é melhor para diminuir o risco de doença Covid subsequente, nem se o lançamento da vacina atingiu com sucesso o frágil. Em vez disso, ele pergunta qual desses dois tem o maior tamanho de efeito. Responde se a vacinação ou a recuperação do Covid está mais relacionada com a internação do Covid ou se está mais relacionada com outras internações do tipo respiratório.
Vamos analisar os números. Dos 413 casos (ou seja, pacientes com Covid-324 positivo), 89 foram vacinados, enquanto 6,004 se recuperaram da Covid-931. Isso não significa que os vacinados estejam em maior risco, já que pode haver mais deles. Para contextualizar esses números, precisamos saber quantos na população de base foram vacinados em comparação aos recuperados da Covid-1.77. O estudo não fornece nem utiliza esses números, embora estejam disponíveis em pelo menos alguns dos parceiros de dados, incluindo HealthPartners e Kaiser Permanente. Em vez disso, eles usam pacientes Covid-5.49 negativos com sintomas semelhantes aos da Covid-95 como grupo de controle, dos quais havia 2.75 vacinados e 10.99 recuperados da Covid-XNUMX. Com esses números em mãos, podemos calcular uma razão de chances não ajustada de XNUMX (não relatada no artigo). Após os ajustes de covariáveis, a razão de chances se torna XNUMX (IC XNUMX%: XNUMX-XNUMX).
Ignorando as covariáveis por enquanto, examinaremos os números não ajustados com mais detalhes para fins ilustrativos. O artigo não relata quantas pessoas vacinadas e recuperadas da Covid existem na população em risco de hospitalização com sintomas semelhantes aos da Covid. Se houvesse 931,000 recuperados da Covid e 6,004,000 vacinados (87%), as proporções seriam as mesmas entre os controles, e os resultados seriam válidos. Se, em vez disso, houvesse (digamos) 931,000 recuperados da Covid e 3,003,000 vacinados (76%), a razão de chances seria de 0.89 em vez de 1.77. Não há como saber a verdade sem esses números da população de base, a menos que se esteja disposto a assumir que aqueles hospitalizados por sintomas semelhantes aos da Covid sem ter Covid são representativos da população de base, o que é improvável que sejam.
Com uma população de fundo para definir uma coorte, ainda é preciso ajustar para idade e outras covariáveis como no estudo israelense. Alguns podem argumentar que os pacientes hospitalizados Covid negativos com sintomas semelhantes ao Covid são um grupo de controle adequado porque fornecem uma amostra mais representativa da população em risco de hospitalização Covid. Isso pode ser parcialmente verdadeiro em comparação com uma análise não ajustada, mas o argumento é incorreto, pois não aborda a questão principal da questão médica relevante que está sendo feita. Existe uma relação entre ser vacinado/recuperado e hospitalização por Covid e uma relação entre ser vacinado/recuperado e hospitalização não-Covid. Ao invés de avaliar o primeiro, que é de intenso interesse para a política de saúde, o estudo do CDC avalia o contraste entre os dois, o que não é particularmente interessante.
O estudo do CDC ajusta para covariáveis como idade, mas o procedimento não resolve esse problema estatístico fundamental e pode até mesmo agravá-lo. Pessoas frágeis têm maior probabilidade de serem vacinadas, enquanto pessoas ativas têm maior probabilidade de se recuperarem da Covid, e nenhuma dessas condições é devidamente ajustada. Com a análise de contraste, há também mais fatores de confusão que precisam ser ajustados: tanto os fatores de confusão relacionados às exposições e hospitalizações por Covid quanto os fatores de confusão relacionados às exposições e hospitalizações por outros motivos. Isso aumenta o potencial para resultados tendenciosos.
Embora não seja o problema principal, há outro fato curioso sobre o artigo. Os ajustes de covariáveis normalmente alteram um pouco as estimativas pontuais, mas é incomum ver uma mudança tão grande quanto a de 1.77 para 5.49 observada no estudo do CDC. Como isso pode ser explicado? Deve ser porque algumas covariáveis são muito diferentes entre os casos e os controles. Há pelo menos duas delas. Enquanto 78% dos vacinados têm mais de 65 anos, 55% dos recuperados da Covid têm menos de 65 anos. Ainda mais preocupante é o fato de que 96% dos vacinados foram hospitalizados durante os meses de verão, de junho a agosto, enquanto 69% dos recuperados da Covid foram hospitalizados nos meses de inverno e primavera, de janeiro a maio. Essas covariáveis desbalanceadas geralmente são melhor ajustadas para usar o pareamento, como no estudo israelense.
Os epidemiologistas geralmente confiam em estudos de caso-controle quando os dados não estão disponíveis para uma coorte inteira. Por exemplo, em epidemiologia nutricional, os pesquisadores costumam comparar os hábitos alimentares de pacientes com uma doença de interesse com uma amostra de controles saudáveis representativos. Seguir os hábitos alimentares de uma coorte por longos períodos é muito difícil e caro, então um estudo de caso-controle baseado em questionário é mais eficiente. Para este estudo de imunidade, não há justificativa para um estudo de caso-controle, pois os dados de coorte estão disponíveis em vários parceiros de dados do CDC. É surpreendente que o CDC tenha escolhido esse desenho de caso-controle em vez do desenho de coorte menos tendencioso selecionado pelos autores israelenses. Tal análise responderia à questão de interesse e pode ter dado um resultado diferente mais alinhado com o estudo israelense.
Pessoas recuperadas da Covid devem ser vacinadas?
O estudo israelense também comparou recuperados de Covid com e sem a vacina. Ambos os grupos tinham risco muito baixo de Covid, mas os vacinados tinham um risco 35% menor de doença sintomática (IC 95%: 65% menor a 25% maior), o que pode ser indicativo de que também há um risco menor de hospitalizações. Embora não seja estatisticamente significativo, as vacinas podem fornecer alguma proteção adicional acima da já forte proteção da imunidade natural. Se confirmado por outros estudos, é então uma questão de benefícios e riscos, levando também em consideração as reações adversas da vacina. Para uma pessoa de alto risco, uma redução de 35% é um benefício significativo, embora muito menor do que a eficácia da vacina para aqueles que não tiveram Covid. Para uma pessoa de baixo risco, que inclui a maioria das pessoas com imunidade natural, uma redução de risco de 35% é mais marginal em termos de risco absoluto.
Como ilustração desse conceito, uma mistura diária que reduzisse o risco de câncer em 35% seria uma droga milagrosa de enorme importância que todos deveriam tomar, mesmo que tivesse um sabor terrível. Por outro lado, um dispositivo de caminhada pesado que reduzisse o risco de ser morto por um raio em 35% não seria atraente. O risco já é minúsculo sem o aparelho. Este exemplo ilustra a importância de observar não apenas os riscos relativos, mas também os riscos absolutos e atribuíveis.
Conclusões
Em relação aos recuperados da Covid, há duas questões-chave de saúde pública. 1. Os recuperados da Covid também se beneficiariam da vacinação? 2. Deve haver passaportes de vacinação e mandatos que exijam que eles sejam vacinados para trabalhar e participar da sociedade?
O estudo do CDC não abordou a primeira pergunta, enquanto o estudo israelense mostrou um benefício pequeno, mas não estatisticamente significativo, na redução da doença Covid sintomática. Espera-se que estudos futuros lancem mais luz sobre esta questão.
Com base nas evidências sólidas do estudo israelense, os recuperados da Covid têm imunidade mais forte e duradoura contra a doença do que os vacinados. Portanto, não há razão para impedi-los de realizar atividades permitidas aos vacinados. Na verdade, isso é discriminatório.
Muitos dos recuperados da Covid foram expostos ao vírus como trabalhadores essenciais durante o auge da pandemia, antes que as vacinas estivessem disponíveis. Eles mantinham o resto da sociedade à tona, processando alimentos, entregando mercadorias, descarregando navios, recolhendo lixo, policiando as ruas, mantendo a rede elétrica, apagando incêndios e cuidando de idosos e doentes, para citar alguns.
Eles agora estão sendo demitidos e excluídos, apesar de terem uma imunidade mais forte do que os administradores vacinados que os estão demitindo.
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