Carta aberta ao editor do The New England Journal of Medicine

Caro editor: 

Num mundo ideal de ciência da Covid sem censura, eu teria enviado esta carta através do site de submissão online. No entanto, a minha experiência em 2021 e 2022 e mais recentemente Isso me ensinou que não havia a menor chance de você ter publicado este texto. Já se passaram mais de quatro anos desde o seguinte: Carta ao editor Foi publicado em sua revista, mas só o descobri no mês passado. Acho que não há prazo de validade para a busca da verdade, e espero que você concorde.

Com base em dados de 280 lares de idosos em 21 estados, os autores concluíram: "Esses resultados mostram a eficácia das vacinas de mRNA na redução da incidência de infecções assintomáticas e sintomáticas por SARS-CoV-2 em uma população vulnerável de lares de idosos."

Isso está longe de ser verdade.

Em primeiro lugar, eles não apresentaram nenhuma estimativa de efeito, como uma razão de risco (probabilidade). É surpreendente que os autores concluam sobre a “eficácia no mundo real” sem apresentar qualquer estimativa. É igualmente surpreendente que os revisores por pares ou o conselho editorial tenham permitido que isso acontecesse.

Em segundo lugar, em todos os lares de idosos, um residente não vacinado foi acompanhado por pelo menos três semanas a mais do que um residente totalmente vacinado, portanto, seu risco (probabilidade) de infecção era maior. O tempo de exposição ao risco não foi relatado nem considerado.

Em terceiro lugar, um importante índice de risco que calcularei em breve a partir dos dados é afetado pelas tendências temporais no risco basal de infecção.

Em quarto lugar, ao comparar a razão de risco de infecção (imunidade da mucosa) com a razão de risco de sintomas em caso de infecção (imunidade sistêmica), observamos resultados implausíveis.

Por fim, uma correção rudimentar sugere uma eficácia próxima de zero de duas doses de uma vacina de mRNA nessa população.

Para definir o recorde em linha retaApresento uma revisão por pares do estudo e mostro diversas razões de risco.

A primeira dose da vacina de mRNA foi administrada em 18 de dezembro de 2020. O acompanhamento dos residentes de lares de idosos que receberam duas doses começou pelo menos 21 dias depois, em 8 de janeiro, e durou até 31 de março. O cronograma é mostrado na figura, juntamente com a curva epidêmica.

Os residentes não vacinados “estavam presentes em suas respectivas instituições no dia da primeira clínica de vacinação” (ou seja, no momento da primeira dose, se administrada até 15 de fevereiro) e não foram vacinados até 31 de março. Portanto, em todas as instituições, o período de acompanhamento dos residentes não vacinados foi três semanas mais longo se a segunda dose fosse da vacina Pfizer e quatro semanas mais longo se fosse da Moderna.

Além disso, o acompanhamento de residentes não vacinados em alguns lares de idosos começou entre 18 de dezembro e 8 de janeiro. Não só foi iniciado mais cedo, como esse foi um período de alto risco de infecção, pouco antes do pico da onda de inverno (ver figura). Todos os que receberam duas doses foram poupados desse período inicial de alta exposição ao risco. Esse viés — confusão causada por tendências temporais no risco de base — atuou em outros estudos do “mundo real” a partir daquele momento.

O viés é pior se o acompanhamento for adiado para 14 dias após a segunda dose (para permitir a imunidade completa). Nesse caso, o acompanhamento dos receptores de duas doses começou em 22 de janeiro. dez dias após o pico.

Utilizando os dados da Tabela 1 da carta, calculei três razões de risco (RR). Em todas as unidades de saúde, o dia 0 para os não vacinados ocorreu de 3 a 4 semanas antes do dia 0 para os que receberam duas doses.

O número crucial é a razão de risco de infecção sintomática. Ela é de 0.1 (90% de eficácia da vacina). Surpreendentemente, as vacinas de mRNA parecem ter oferecido aos residentes frágeis de lares de idosos, com resposta imunológica debilitada, quase o mesmo nível de proteção relatado para populações mais jovens e saudáveis. Notável, se for verdade, ou difícil de acreditar.

A razão de risco de infecção sintomática, que eu questionei, é o produto de duas razões de risco: a razão de risco de infecção (0.19) vezes a razão de risco de sintomas se infectado (0.52).

A primeira estimativa é inquestionavelmente implausível. A infecção do trato respiratório superior é prevenida principalmente por anticorpos IgA secretórios no epitélio nasal. Essa não é a resposta imune à proteína spike que circula no sangue. O principal mecanismo de proteção por uma injeção intramuscular não pode ser a imunidade da mucosa contra a infecção (RR=0.19). Além disso, atualmente é amplamente aceito que as vacinas de mRNA não previnem a infecção.

Os resultados da primeira dose são apresentados abaixo. (Embora os autores se refiram aos primeiros 28 dias após a primeira dose como “≥1 dose”, não se esperava que uma segunda dose, caso administrada, trouxesse benefícios adicionais nesse período.)

Ao contrário dos dados de duas doses, não há fatores de confusão relacionados a tendências temporais, e o tempo de acompanhamento é uniforme. Em todas as instituições, o acompanhamento dos residentes vacinados e não vacinados começou no dia da primeira clínica de vacinação (ou poucos dias depois, no caso de alguns dos primeiros).

O que observamos?

Primeiro, a razão de risco de infecção sintomática é de 0.79, o que corresponde a uma eficácia de cerca de 20%. Isso está mais próximo de zero do que dos 50% relatados no famoso estudo da Pfizer entre a primeira e a segunda dose.

Em segundo lugar, sem fatores de confusão relacionados a tendências temporais ou acompanhamento desigual, observamos agora o efeito nulo esperado sobre o risco de infecção (RR~1; VE~0%). Obviamente, A eficácia contra a infecção não poderia ter aumentado de 0% após a primeira dose para 80% após a segunda.Isso seria um milagre biológico. Portanto, pelo menos um componente da razão de risco de infecção sintomática após duas doses está incorreto.

Finalmente, o acompanhamento desigual dos receptores de duas doses e dos não vacinados pode ser corrigido, em linhas gerais, considerando os casos ocorridos neste último grupo. depois de três semanasCom base na Figura S1(C), entre o 22º dia após a primeira clínica de vacinação e o final do acompanhamento, houve 47 casos de infecção em residentes não vacinados, 11 dos quais foram sintomáticos.

As taxas de risco estimadas são apresentadas abaixo.

Essa é uma abordagem conservadora, pois 21 dias foi o intervalo mais curto para a segunda vacina da Pfizer, e o intervalo para a Moderna foi de 28 dias. Uma mudança de um dia (do dia 23 até o final do acompanhamento) altera a razão de risco de infecção sintomática de 0.76 para 0.93.

Em resumo, este conjunto de resultados não demonstra a eficácia "no mundo real" das vacinas de mRNA contra infecções sintomáticas em uma população vulnerável de lares de idosos. Nem mesmo... os dados de um estudo sobre a mortalidade por Covid-19 em residentes de lares de idosos em Israel.

É provável que os esforços para mudar o destino do segmento mais vulnerável da população tenham sido inúteis, se não totalmente. piorAinda estamos aguardando um ensaio randomizado das vacinas de mRNA em residentes de lares de idosos — com um desfecho de mortalidade. Um ensaio clínico seria mais ético do que a aprovação contínua das vacinas de mRNA. Elas não são injeções isentas de riscos, e houve casos mortes relacionadas à vacina.