Vacinas injetáveis, imunidade mucosa e estimativas incoerentes de eficácia.

Contrariamente às explicações predominantes, a bioestatística não se resume à aplicação técnica da estatística a dados biomédicos. Trata-se do uso criterioso da estatística que leva em consideração o conhecimento biomédico prévio. Caso contrário, por que não chamar, por exemplo, as estatísticas de dados demográficos de “demoestatística” e as estatísticas de dados econômicos de “econoestatística”?

Neste artigo, relaciono o conhecimento prévio sobre o mecanismo de proteção contra um vírus respiratório com estimativas da eficácia da vacina. Mostro como esse conhecimento (biologia) pode identificar estimativas incoerentes (estatísticas). No epílogo, sugiro uma linha de ação cientificamente justificada (e politicamente segura) para a FDA.

Mecanismos de Proteção

A proteção contra um vírus respiratório pode ocorrer no epitélio do trato respiratório superior, o local inicial da infecção, ou no sangue, quando a primeira linha de defesa falha. A primeira é chamada de imunidade mucosa e assume duas formas: imunidade inata (“geral”) e imunidade adaptativa (contra antígenos específicos). Esta última é atribuída principalmente aos anticorpos IgA secretórios neutralizantes presentes no fluido que reveste o epitélio nasal. Podemos pensar nesses anticorpos como soldados da linha de frente.

Ao ler artigos sobre vacinas de mRNA, encontramos perspectivas peculiares e contraditórias sobre seu mecanismo de proteção. Por um lado, autores tentam afirmar que a vacina confere alguma imunidade mucosa após a injeção intramuscular, o que soa como uma busca desesperada por mecanismos. Por outro lado, os mesmos autores enfatizam a necessidade de vacinas mucosas (sprays nasais) para prevenir a infecção. Então, as vacinas de mRNA injetáveis ​​oferecem ou não imunidade mucosa?

Provavelmente não. O caminho da resposta imune sistêmica induzida pela vacina até a reação imunológica nas células epiteliais respiratórias é incerto e, na melhor das hipóteses, frágil. Com certeza, não é o principal mecanismo de proteção contra a Covid (ou gripe). Lembre-se deste parágrafo quando compararmos estimativas posteriores da eficácia da vacina contra a infecção (imunidade mucosa) com os sintomas em caso de infecção (imunidade sistêmica).

A imunidade natural, adquirida por meio de infecção prévia, funciona de maneira diferente das vacinas injetáveis. A primeira linha de defesa — a imunidade da mucosa — está pronta para combater o invasor após um contato anterior com o mesmo invasor ou um similar. A proteção contra a infecção, e não os sintomas em caso de infecção, é o mecanismo dominante. Isso também parece fazer sentido, teleologicamente.

Duas equações úteis

O principal objetivo dos estudos de eficácia de vacinas tem sido, frequentemente, a infecção sintomática. O que está sendo avaliado, no entanto, é o efeito sobre o aparecimento de sintomas. através de infecção (vacina → infecção → sintomas). E esse efeito, se medido por uma razão de risco (RR), pode ser decomposto em dois componentes do caminho causal: o efeito de contrair a infecção (imunidade da mucosa) multiplicado pelo efeito de apresentar sintomas se infectado (imunidade sistêmica).

Da mesma forma, o efeito sobre assintomático A infecção pode ser decomposta em dois componentes: o efeito de ser infectado multiplicado pelo efeito de... não tendo sintomas em caso de infecção.

Em publicações anteriores, desenvolvi duas equações que nos permitem calcular a razão de risco de apresentar sintomas, caso esteja infectado, a partir da razão de “risco” (probabilidade) de permanecer assintomático. Ambas as equações se baseiam na proporção de infecções assintomáticas em indivíduos que receberam placebo. Chamo essa proporção de “p” com um subscrito 0.

Se a vacina não impedir a infecção, ou seja, RR (infecção)=1, pode-se mostrar que obtemos a equação 1.

Se a vacina realmente previne a infecção, ou seja, RR (infecção) < 1, obtemos a equação 2. Além disso p, usamos a proporção RR (infecção assintomática)/RR (infecção sintomática), que eu chamo de “k”.

Essas equações simples nos permitem verificar os resultados de estudos de eficácia de vacinas sempre que tivermos dados sobre o efeito em assintomático infecção. Podemos decompor o efeito em sintomático A infecção é analisada em seus dois componentes — imunidade da mucosa e imunidade sistêmica — e as estimativas são comparadas com o conhecimento biológico prévio.

Um estudo sobre a imunidade natural (Covid)

Começarei por examinar os resultados de um estudo sobre o efeito de uma infecção prévia por Covid, e não da vacinação.

A tabela abaixo mostra dados do papelNeste caso, os dados brutos permitem o cálculo direto de todos os índices de risco de interesse. Dois números-chave são destacados. Cerca de 40% das infecções na população sem proteção natural (sem infecção prévia) foram assintomáticas.

Decomposição RR (infecção sintomática), descobrimos que o principal componente é a proteção contra a infecção (RR=0.18, VE=82%). A proteção contra sintomas em caso de infecção é próxima de zero (RR=0.85, VE=15%).

A próxima tabela mostra os resultados com base na equação 2; eles são idênticos, como esperado (ou seja, confirmando a equação).

Esses resultados corroboram nosso conhecimento sobre a imunidade natural contra vírus respiratórios, que em sua maior parte é imunidade mucosa.

A primeira dose no ensaio clínico da Pfizer (até a segunda)

Os dados foram retirados de uma publicação anterior sobre o famoso ensaio clínico da Pfizer com a vacina de mRNA contra a Covid-19. É importante notar que a frequência de infecções assintomáticas no grupo placebo foi de 40%, idêntica à frequência na população sem imunidade natural (acima).

A primeira linha mostra resultados incoerentes. Com base no conhecimento prévio, é implausível que uma injeção intramuscular de uma vacina de mRNA contra a Covid-19 funcione exclusivamente por meio da redução do risco de infecção (imunidade da mucosa).

E sabemos por que esses resultados estão errados. As estimativas de entrada — 0.6 e 0.5 — estão ambas erradas.

A primeira afirmação está incorreta porque o exame de sangue para detectar anticorpos anti-N deixa de detectar muito mais infecções pós-vacinação do que infecções pós-placebo. A segunda afirmação está incorreta devido à subnotificação de casos sintomáticos no grupo vacinado. Você pode encontrar explicações detalhadas em publicações anteriores, bem como a justificativa dos fatores de correção.

Após a correção (acima), observamos um resultado que coincide com o conhecimento biológico prévio: nenhuma proteção contra a infecção. O efeito sobre os sintomas, caso o indivíduo esteja infectado, é de 0.66 (VE=34%), e esse é um limite superior, pois o fator de correção (x1.3) é conservador.

Portanto, ou a primeira dose não fez praticamente nenhum efeito, ou milagrosamente proporcionou algo. Proteção quase perfeita após 12 dias. Como demonstrei anteriormente. Qual era?

A segunda dose no estudo da Pfizer (até um mês depois)

Nesse intervalo, a frequência de infecções assintomáticas no grupo placebo foi de aproximadamente 50%. As estimativas da razão de risco de entrada (0.5 e 0.08) são da Pfizer (aproximação).

A primeira linha mostra novamente resultados incoerentes: um forte efeito contra a infecção (imunidade da mucosa), de magnitude idêntica ao efeito sobre os sintomas em caso de infecção. Nem mesmo as mentes mais tendenciosas defenderiam esse par de números.

Aplicando os mesmos fatores de correção de antes, as estimativas divergem, mas ainda observamos cerca de 30% de eficácia contra a infecção e 85% contra o aparecimento de sintomas em caso de infecção. (Usando p = 0.4, os valores corrigidos são 44% e 82%, respectivamente.)

Devemos confiar na razão de risco de infecção após a segunda dose (0.68) quando a estimativa após a primeira dose foi nula (0.99)? Será que a segunda dose ativou alguma imunidade da mucosa que a primeira dose não conseguiu desencadear? Também não é assim que a biologia funciona.

Considerando que uma injeção intramuscular não tenha efeito sobre a infecção, obtemos uma eficácia de 25% (RR=0.75) em relação aos sintomas se infectado (linha inferior). A análise de sensibilidade, sob essa suposição, foi apresentada em um num post anterior.

Uma vacina contra a gripe

Todos os anos, o relatório do CDC estimativas da eficácia da vacina contra a gripe administrada na última temporada de gripe. Essas estimativas são derivadas do delineamento de teste negativo, refletindo o efeito na infecção sintomática. Na maioria dos anos, a eficácia da vacina não ultrapassa 50%, ou seja, RR(infecção sintomática) > 0.5. O efeito na infecção assintomática por gripe não pode ser estimado a partir do delineamento com teste negativo.

Um recente papel relataram dados raramente disponíveis de um estudo de coorte: o efeito da vacina contra a gripe em 2022–2023 na infecção sintomática (VE=38%, RR=0.62) e infecção assintomática (VE=13%, RR=0.87). Os resultados foram baseados em razões de taxas, mas presumo que as razões de risco (probabilidade) foram semelhantes.

Os autores relataram a frequência de infecções assintomáticas em toda a coorte (25%), e não temos o valor de pNo entanto, se a vacina previne os sintomas quando infectada, a proporção de infecções assintomáticas nos não vacinados deve ser menor do que em toda a coorte. Dois valores possíveis de p apresentam resultados quase idênticos (Tabela, parte superior).

Obtivemos estimativas incoerentes. Uma injeção intramuscular reduziu o risco de gripe sintomática apenas reduzindo o risco de infecção (imunidade da mucosa). Rejeitando essa premissa implausível, tratava-se de uma vacina inútil (Tabela, parte inferior).

Epílogo

Chegou a hora de a FDA implementar uma revisão importante na aprovação das vacinas contra a Covid-19 e contra a gripe. Não basta demonstrar a eficácia contra infecções sintomáticas por meio do teste negativo ou pelo aumento dos títulos de anticorpos. É preciso analisar as estimativas de eficácia contra... assintomático infecção para distinguir resultados coerentes de resultados incoerentes. Como demonstrado aqui, estes últimos têm sido comuns.

Republicada a partir de Suporte: