A análise completa da relação risco-benefício da primeira vacina contra a Covid-19.

A recente decisão do Secretário de Saúde, Robert F. Kennedy Jr., de encerrar as declarações de Autorização de Uso Emergencial (EUA) para a Covid-19.¹ Convida a uma reconsideração das evidências que deram início a este capítulo regulatório extraordinário. A primeira Autorização de Uso Emergencial (EUA) da FDA para uma vacina contra a Covid-19 baseou-se na sua determinação de que os benefícios conhecidos e potenciais da vacina Pfizer-BioNTech superavam os seus riscos conhecidos e potenciais. Contudo, o relatório do estudo clínico crucial não reuniu esses benefícios e riscos num quadro quantitativo comum.

Antes tarde do que nunca: mais de cinco anos depois, eu fiz – e o que descobri foi surpreendente. 

À primeira vista, a famosa eficácia de 95% contra a Covid-19 sintomática, definida por protocolo e confirmada em laboratório — baseada em oito casos versus 162 em um ensaio clínico randomizado com 43,548 participantes — parece bastante promissora. Mas quando esse achado é considerado em conjunto com o conjunto mais amplo de desfechos relevantes para os participantes (dispersos pela publicação do ensaio, seu Apêndice Suplementar e os materiais de revisão da FDA da época), o quadro clínico geral se apresenta de forma bem diferente. 

Dependendo do período de contagem utilizado, o grupo vacinado tinha 2 a 8 casos a menos de Covid-19 grave, enquanto os dados de segurança mostraram excessos numéricos de 4–101 participantes em categorias de eventos adversos clinicamente relevantesEssas categorias não são diretamente comparáveis ​​e algumas podem se sobrepor. Mesmo assim, As evidências não demonstraram que os benefícios clinicamente relevantes da vacina superavam seus potenciais danos. O estudo também não comprovou que a vacinação reduziu a incidência geral de sintomas semelhantes aos da Covid-19, muito menos a transmissão de pessoa para pessoa. É crucial ressaltar que essa conclusão não se baseia em retrospectiva: as evidências relevantes já estavam disponíveis para a FDA quando esta emitiu a Autorização de Uso Emergencial (EUA).

A fundamentação completa para essa conclusão é apresentada em meu Reavaliação abrangente das evidências, atualmente disponível como pré-publicação..² Essa reavaliação é necessariamente detalhada porque os dados relevantes são complexos, estão dispersos em vários documentos e sujeitos a importantes qualificações metodológicas e interpretativas. O presente artigo não pretende substituir essa análise, mas sim sintetizar algumas de suas principais conclusões e implicações para um público mais amplo.

1. O que o índice de eficácia de 95% realmente media?

A discrepância entre o número divulgado e o quadro clínico geral começa com o desfecho restrito e o curto período de acompanhamento que sustentam a estimativa de eficácia de 95%. Esse número se aplicava apenas a casos sintomáticos de Covid-19, definidos por protocolo e confirmados por laboratório, durante uma média de aproximadamente 44 dias. O estudo não avaliou a infecção assintomática nem a transmissão de pessoa para pessoa, e os registros disponíveis publicamente permitem a reconstrução dos testes para SARS-CoV-2 em apenas 8.6% dos participantes. Portanto, não foi possível determinar se a vacinação reduziu o risco geral de contrair ou transmitir o vírus, nem por quanto tempo duraria a proteção contra a doença sintomática.

Essa lacuna posteriormente atraiu considerável atenção pública. Durante uma audiência no Parlamento Europeu, um executivo da Pfizer reconheceu que a vacina não havia sido testada quanto ao seu efeito na transmissão antes de entrar no mercado, explicando que a empresa precisava "se mover na velocidade da ciência".³ No entanto, os fatos discutidos naquela troca de mensagens já haviam sido documentados antes do lançamento. O objetivo específico do estudo e o curto período de acompanhamento eram evidentes nos registros publicados, e o FDA reconheceu explicitamente a ausência de evidências diretas sobre infecção e transmissão assintomáticas quando emitiu a Autorização de Uso Emergencial (EUA).

Esses fatos tiveram implicações de longo alcance. Na época, a obrigatoriedade da vacinação e os sistemas de passaporte foram apresentados como ferramentas para reduzir a transmissão em espaços públicos e proteger outras pessoas — especialmente idosos e pessoas vulneráveis. No entanto, essas alegações não se sustentavam na principal conclusão do estudo, que se referia apenas à proteção de curto prazo contra a Covid-19 sintomática confirmada em laboratório. Portanto, o estudo não forneceu nenhuma base direta para usar o status de vacinação como um marcador de risco reduzido de transmissão, muito menos para considerar esse status válido por seis meses, como faziam alguns sistemas de passaporte.

Não deveríamos ter ficado tão surpresos, então, quando ficou claro, após a Autorização de Uso Emergencial (EUA), que pessoas vacinadas continuavam a ser infectadas em grande número e que grandes ondas de transmissão persistiam mesmo depois que a maioria dos adultos havia sido vacinada. Essa diminuição da proteção contra a infecção também foi logo documentada empiricamente. Por exemplo, um estudo nacional realizado no Catar relatou que a eficácia contra qualquer infecção documentada por SARS-CoV-2 foi insignificante durante as duas primeiras semanas, atingiu o pico de 77.5% durante o primeiro mês após a segunda dose e, em seguida, diminuiu progressivamente.⁴ 

Infelizmente, as consequências dessa lacuna de evidências foram concretas: as políticas de passaporte de vacinação restringiram os direitos individuais e exerceram uma pressão considerável sobre as pessoas para que se submetessem a uma nova intervenção médica, mesmo que as evidências disponíveis no momento da autorização não tivessem comprovado que a vacinação reduzia a transmissão ou protegia outras pessoas. 

2. A vacinação reduziu a carga geral dos sintomas?

O estudo não apenas falhou em comprovar que a vacinação preveniu a infecção ou a transmissão, como também não conseguiu demonstrar que os participantes vacinados apresentaram menos sintomas semelhantes aos da Covid-19 em geral.

Isso pode parecer surpreendente. Deixe-me explicar.

A famosa taxa de eficácia de 95% baseava-se em apenas 170 casos sintomáticos de Covid-19 confirmados em laboratório: oito no grupo da vacina e 162 no grupo do placebo. Outros 3,410 casos sintomáticos suspeitos foram registrados sem confirmação laboratorial — 1,594 no grupo da vacina e 1,816 no grupo do placebo. Ao considerar esses números muito maiores, o contraste entre os grupos torna-se bem menos expressivo: o grupo da vacina registrou apenas 12.2% menos casos sintomáticos suspeitos.

Além disso, mesmo essa pequena diferença não pode, por si só, ser interpretada como evidência de um benefício sintomático líquido. A própria vacinação produziu uma carga substancial de sintomas, incluindo fadiga, dor de cabeça, febre, calafrios e dores musculares — os mesmos tipos de sintomas que podem se assemelhar aos da Covid-19. Quando essas reações são levadas em consideração, o desequilíbrio é impressionante: eventos adversos considerados relacionados à intervenção foram relatados em 4,484 vacinados, em comparação com 1,095 receptores de placebo — mais de quatro vezes o número de casos.

Por fim, a detecção de casos pode não ter sido totalmente simétrica. Durante a primeira semana após cada injeção, os investigadores foram instruídos a usar o julgamento clínico para decidir se os sintomas que se sobrepunham às reações esperadas à vacina (por exemplo, febre) justificavam a realização de testes de PCR. Isso introduziu um risco de quebra do cegamento funcional e pode ter levado à não detecção de algumas infecções precoces em vacinados. Embora esses casos estivessem fora do período de eficácia primária, as infecções não detectadas ainda poderiam ter influenciado a comparação posterior, fornecendo imunidade de curto prazo que foi então atribuída à vacinação.

Considerando em conjunto a diferença relativamente pequena nos casos suspeitos, a carga substancial de reações à vacina, a sobreposição entre essas reações e sintomas semelhantes aos da Covid-19, e a possibilidade de detecção desigual de casos, o estudo não conseguiu estabelecer uma redução na carga sintomática geral dos participantes.

3. O ensaio clínico demonstrou um equilíbrio favorável em relação aos desfechos graves?

Com todo o respeito à eficácia relatada contra a Covid-19 sintomática (questionada acima), a questão mais importante de risco-benefício antes de autorizar o uso de uma nova vacina em larga escala era se ela preveniria casos graves da doença e mortes suficientes para compensar os sérios danos que poderia causar. Esse princípio básico da tomada de decisões médicas é ainda mais importante hoje, agora que sabemos que a vacina não proporcionou proteção duradoura contra a infecção.

“Com base na totalidade das evidências científicas disponíveis”, explicou a FDA em seu Memorando de Revisão da Autorização de Uso Emergencial (EUA), “é razoável acreditar que a vacina Pfizer-BioNTech contra a COVID-19 (BNT162b2) pode ser eficaz na prevenção de doenças ou condições graves ou potencialmente fatais causadas pelo SARS-CoV-2”.⁵ Leitores atentos podem notar as três camadas de qualificação epistêmica nesta formulação regulatória padrão: “razoável”, “acreditar” e “poder ser”. Mas qual era a evidência real? Afinal, não houve mortes relacionadas à Covid-19 em nenhum dos grupos do estudo.

Os pesquisadores do estudo enfatizaram que um caso grave de Covid-19 ocorreu em um participante do grupo vacinado e em nove participantes do grupo placebo, classificando isso como "evidência preliminar de proteção mediada pela vacina contra a doença grave".⁶ Mas grande parte dessa aparente proteção surgiu antes que os participantes fossem considerados totalmente vacinados, incluindo casos que ocorreram cedo demais para serem razoavelmente atribuídos à imunidade induzida pela vacina. Foi precisamente por isso que esse mesmo período inicial foi excluído da análise primária de eficácia da Covid-19 sintomática: incluí-lo teria reduzido substancialmente a estimativa de eficácia de 95% relatada.

Para descobrir o que aconteceu durante o período de eficácia pré-especificado, precisei consultar os documentos de revisão da FDA. Lá, o cenário era bem menos impressionante: um participante do grupo vacinado e três do grupo placebo apresentaram casos graves de Covid-19 — uma diferença de apenas dois casos entre mais de 43,000 participantes. Como era de se esperar, essa diferença foi não estatisticamente significativo. Nem o acompanhamento posterior de seis meses.⁷ não demonstrou nenhum benefício em termos de mortalidade (se houve algum, o período subsequente de estudo aberto levantou um possível sinal de segurança que não pôde mais ser avaliado em uma comparação randomizada).

Com base estritamente em provas, a discussão poderia ter parado por aí: o julgamento... não demonstrar que a vacinação reduziu a gravidade da doença ou a mortalidade. Aqueles que argumentam que o estudo era simplesmente pequeno demais para detectar tais benefícios devem levar em consideração três outros pontos:

Em primeiro lugar, mesmo o efeito observado foi ínfimo: aproximadamente 9,200 pessoas precisariam ser vacinadas para prevenir um único caso grave durante o breve período de acompanhamento do estudo.

Em segundo lugar, o ensaio clínico não demonstrou que a vacinação reduziu o risco de doença grave entre os participantes que já haviam sido infectados. Essa questão condicional tornou-se especialmente importante posteriormente, quando ficou claro que a vacina oferecia pouca proteção contra a infecção e a alegação passou a ser de proteção contra a doença grave (veja também meus artigos anteriores no Brownstone sobre este tema).^8,9 Contudo, a comparação relevante não forneceu evidências claras de tal proteção — e, durante o período de eficácia pré-especificado, a direção numérica foi, na verdade, invertida.

Por fim, o argumento da amostra pequena deve ser aplicado simetricamente aos potenciais danos. Se uma amostra maior pudesse ter tornado um pequeno benefício estatisticamente significativo, também poderia ter tornado significativos os desequilíbrios de segurança observados.

E o que aconteceu, então, em termos de segurança?

Os desequilíbrios numéricos apontaram na direção oposta. Em comparação com o grupo placebo, o grupo vacinado incluiu quatro participantes a mais com eventos adversos graves considerados relacionados à intervenção, sete a mais com eventos relacionados que levaram à desistência do estudo, 15 a mais com eventos adversos graves durante todo o período relatado, 22 a mais com eventos adversos graves durante o período de segurança pré-especificado e 101 a mais com eventos adversos graves.

Dentre esses desequilíbrios, a comparação da janela de segurança pré-especificada é especialmente importante: 103 participantes do grupo vacinado apresentaram eventos adversos graves, em comparação com 81 participantes do grupo placebo. No entanto, esses dados não constavam do artigo principal do estudo nem de seu Apêndice Suplementar, aparecendo apenas na Tabela 23, na página 87 do documento de 92 páginas submetido pela Pfizer à FDA.¹⁰

4. O que o julgamento pode nos dizer sobre a própria emergência?

Os resultados de segurança também convidam a uma análise mais ampla do contexto de saúde pública em que a vacina foi autorizada. Um ensaio clínico randomizado não pode determinar se existiu uma emergência de saúde pública ou medir a gravidade geral de uma pandemia. Mas, se o objetivo dos seus resultados é orientar decisões para o público em geral, a população do ensaio deve fornecer uma base significativa para generalizações. Dentro dessa população, podemos, portanto, perguntar qual a gravidade da Covid-19 em comparação com a carga mais ampla de doenças graves observada durante o acompanhamento.

Em ambos os grupos, 379 participantes apresentaram pelo menos um evento adverso grave e 237 apresentaram pelo menos um evento adverso sério, enquanto apenas dez casos de Covid-19 grave foram relatados após a primeira dose — vários dos quais foram classificados como graves unicamente devido a leituras limítrofes de saturação de oxigênio. Essas categorias podem se sobrepor e não podem ser tratadas como clinicamente equivalentes. Ainda assim, nessa população predominantemente saudável do estudo, a Covid-19 grave representou apenas uma pequena parte da carga mais ampla de doenças graves observada durante o acompanhamento.

Isso não nega a gravidade da pandemia nem a existência de uma verdadeira emergência de saúde pública. Contudo, serve de alerta contra uma visão limitada em saúde pública, na qual uma doença é isolada do panorama mais amplo das doenças humanas e passa a sobrepor-se a todas as outras preocupações. Essa visão limitada pode ter consequências de longo alcance, especialmente quando leva a medidas drásticas como confinamentos, isolamento prolongado e paralisação da vida social e econômica.

Conclusões: A comparação risco-benefício que o ensaio clínico nunca fez.

O contexto de emergência pode explicar por que os órgãos reguladores estavam dispostos a agir rapidamente em meio à incerteza. No entanto, isso não responde à questão fundamental da qual a Autorização de Uso Emergencial (EUA) dependia: o estudo clínico crucial demonstrou que os benefícios clínicos da vacina superavam seus potenciais danos? 

A presente análise revelou uma relação risco-benefício muito menos favorável do que a sugerida pela taxa de eficácia de 95%. Como mencionado inicialmente, dependendo do período de contagem utilizado, o grupo vacinado apresentou de 2 a 8 casos a menos de Covid-19 grave, enquanto os dados de segurança mostraram excessos numéricos envolvendo de 4 a 101 participantes em categorias de eventos adversos clinicamente relevantes. Essas categorias não são intercambiáveis, algumas podem se sobrepor e não podem ser simplesmente somadas ou equiparadas diretamente. Mesmo assim, o panorama quantitativo geral é difícil de conciliar com um equilíbrio claramente favorável. Essa é a comparação que o relatório original do estudo nunca apresentou.

Alguns podem argumentar que um ensaio clínico maior teria detectado benefícios que este ensaio, por ser pequeno demais, não conseguiu estabelecer. Essa possibilidade não pode ser descartada, mas deve ser aplicada de forma simétrica. Se a incerteza quanto à eficácia for considerada um benefício potencial, os excessos numéricos não resolvidos quanto à segurança também devem ser considerados riscos potenciais. Pela mesma lógica, as afirmações baseadas em modelos de que a vacinação salvou milhões de vidas não podem extrapolar legitimamente tais efeitos salvadores de vidas apenas a partir do resultado primário de eficácia do ensaio. Com base nas evidências observadas, o ensaio não forneceu nenhuma base empírica afirmativa para concluir que o equilíbrio clínico geral favorece a vacinação.

Fundamentalmente, esta conclusão não depende de uma análise retrospectiva. Isso surge da reconstrução das evidências disponíveis quando a primeira Autorização de Uso Emergencial (EUA) foi emitida — evidências dispersas pela publicação do ensaio clínico, seu Apêndice Suplementar e os documentos de revisão da FDA, mas nunca reunidas em uma estrutura quantitativa comum.

Mais de cinco anos depois, revisitar essas evidências é essencial para evitarmos repetir os mesmos erros quando a próxima emergência de saúde pública surgir. Uma emergência pode justificar rapidez e ação em situações de incerteza, mas não pode justificar a valorização excessiva de benefícios incertos enquanto se ignoram danos incertos.

Agradecimentos

O autor agradece à Dra. Yaffa Shir-Raz e ao Dr. Shay Zakov pela ajuda na localização e análise dos materiais relacionados ao ensaio clínico, incluindo os documentos relevantes da FDA, e pelas discussões ponderadas sobre a interpretação das evidências.

A presente reavaliação também se baseia em análises críticas anteriores do ensaio pivotal (por exemplo, ^11-16Esses trabalhos examinaram aspectos complementares das evidências (por exemplo, a interpretação e o alcance clínico dos resultados de eficácia, a distinção entre efeitos relativos e absolutos e os desfechos de segurança e mortalidade) e ajudaram a fundamentar a presente análise.

Bibliografia

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