O Terceiro Trilho: Vacinas contra a Covid-19 e Câncer

Vou abordar um tema altamente controverso, que se tornou um tabu entre biólogos do câncer e a comunidade médica em geral: a possível ligação entre a vacinação contra a Covid-19 e o câncer. Como a missão do meu laboratório é centrada na prevenção do câncer, não posso, em sã consciência, ignorar esse assunto tão delicado. 

Como eu e meu colega, o biólogo do câncer de renome internacional Dr. Wafik El-Deiry, articulamos na reunião do ACIP sobre vacinas contra a Covid-19 em setembro, quase 50 publicações relataram uma associação temporal entre a vacinação com mRNA contra a Covid-19 e o surgimento de câncer. Estudos epidemiológicos (um da Itália e outro da Coreia do Sul) também descreveram um aumento na incidência de câncer entre indivíduos vacinados contra a Covid-19 em comparação com grupos não vacinados (embora com ressalvas). Esses relatos estão se acumulando e é hora de reconhecermos que algo significativo pode estar acontecendo, em vez de descartá-los completamente; esta última resposta parece ser a reação dominante na academia, na mídia e por parte de nossas agências reguladoras. 

Meu objetivo aqui é desvendar a ciência e delinear mecanismos biológicos plausíveis entre a associação da vacinação com mRNA contra a Covid-19 e o câncer, que justificam uma investigação mais aprofundada e urgente. O propósito não é fazer afirmações em nenhum dos sentidos, mas sim apresentar a questão que precisa ser abordada, na esperança de que um debate científico aberto e, mais importante, o financiamento da pesquisa possam ser direcionados para essa área de preocupação crescente e urgente. O clima atual tornou impossível para os cientistas estudarem isso sem o receio de represálias pessoais ou profissionais. 

O que sabemos e não sabemos

Atualmente, não existem estudos publicados que demonstrem um mecanismo causal direto pelo qual as vacinas de mRNA induzem o câncer. No entanto, isso não significa que tal relação causal não exista. De fato, existem pelo menos três mecanismos biologicamente plausíveis que, na minha opinião, merecem estudo e avaliação rigorosos, dadas as suas conhecidas ligações com o desenvolvimento de câncer. Já escrevi sobre esses mecanismos em outros contextos, mas aqui explicarei como eles podem se aplicar às vacinas de mRNA contra a Covid-19.

Mecanismo 1: Transformação Celular Devido à Biologia da Proteína Spike

A transformação de uma célula normal em uma célula cancerosa envolve a ruptura de múltiplos mecanismos de proteção que controlam o crescimento celular, a sobrevivência e o reparo do DNA. As vacinas de mRNA contra a Covid-19 funcionam instruindo as células do corpo a produzirem a proteína spike do SARS-CoV-2 por períodos prolongados (de dias a semanas, meses e até anos). Essa proteína spike estranha, então, desencadeia uma resposta imunológica.

Estudos laboratoriais relataram que a proteína spike, seja ela produzida por infecção ou por vacinação, possui atividades biológicas. Ela interage com vias celulares que regulam o ciclo celular, funções supressoras de tumores e vias e mecanismos de reparo de danos ao DNA. Portanto, em teoria, tais interações da proteína spike com essas vias poderiam contribuir para a transformação celular — embora o mesmo pudesse ser dito da própria infecção por Covid-19. A diferença, no entanto, reside na duração da proteína spike produzida após a vacinação em comparação com a infecção natural. Isso também levanta uma questão importante sobre se múltiplas infecções por Covid-19 são biologicamente equivalentes à proteína spike artificial produzida pela vacina. 

Como a proteína spike produzida pelo mRNA pode persistir por períodos que variam de alguns dias a semanas, meses e até anos após a vacinação, é importante considerar não apenas se a incidência de câncer se correlaciona com a expressão (ou persistência) da proteína spike no organismo, mas também se ela está presente em tumores. Um estudo de caso recente demonstrou evidências de que a proteína spike pode ser encontrada expressa em câncer de mama metastático. Portanto, ao analisar a relação entre a vacinação contra a Covid-19 e o câncer, é fundamental considerar a exposição crônica a um agente com atividade biológica que interfere no ciclo celular e nas vias de resposta a danos no DNA. Descartar essa possibilidade de forma categórica parece negligente. Atualmente, os dados são insuficientes para se chegar a conclusões definitivas sobre esse assunto, e a ausência de tais dados impede que esse mecanismo seja completamente descartado. 

Mecanismo 2: Integração Genômica e Expressão Gênica Desregulada Devido a Contaminantes Residuais de DNA

Agora, os fabricantes, a FDA e outras entidades, incluindo um laboratório do NIH, reconhecem a presença de impurezas residuais de DNA nas vacinas de mRNA.

Embora muitos argumentem que as quantidades presentes nas preparações da vacina sejam muito pequenas para causar danos, os fatos permanecem: (1) esses fragmentos existem, (2) são administrados em uma nanopartícula lipídica que permite a entrada eficiente do DNA nas células e no núcleo, e (3) o tamanho desses fragmentos permite sua fácil integração ao genoma — especialmente quando as células estão se dividindo e passando por reparo natural do DNA. Como nenhum estudo demonstrou que a quantidade dessas impurezas seja insuficiente para transfectar células e que elas não se integrem, é pura especulação, neste momento, afirmar que isso não pode e não acontece. Em outras palavras, nenhum estudo demonstrou ainda que essas impurezas sejam mínimas demais para entrar nas células ou se integrar ao DNA. 

No caso da vacina da Pfizer, um subconjunto das impurezas contém sequências de DNA que são elementos reguladores virais, os quais, por definição, influenciam a expressão gênica. Além disso, novas descobertas sugerem que a vacina da Pfizer também contém DNA metilado, o qual pode estimular uma via nas células denominada cGAS-STING. Portanto, pelo menos no caso da vacina da Pfizer, essas impurezas de DNA não apenas podem se integrar, como também podem ter efeitos de longo alcance.

Em princípio, eventos de integração de DNA em um contexto genômico inadequado poderiam desregular a expressão gênica e contribuir para a transformação celular, especialmente se combinados com a ativação prolongada da via cGAS-STING e a regulação do gene promotor do SV40.

A base da biologia molecular reside na capacidade de usar nanopartículas lipídicas para introduzir DNA nas células. Um subproduto indiscutível disso é que uma fração do DNA se integra. E, ao se integrar, essa fração tem a capacidade de alterar a expressão gênica e interromper a função dos genes. Presumir que isso não possa ocorrer com as impurezas de DNA nas vacinas de mRNA é enganoso. Simplesmente não sabemos o destino das impurezas de DNA nos produtos de vacinas de mRNA quando entram em contato com as células (seja in vitro ou in vivo). Não há dados que comprovem que isso não possa acontecer, e muito menos que não aconteça após a vacinação. 

Quase todos os biólogos moleculares concordariam que a introdução de DNA em nanopartículas lipídicas em células é uma transfecção de DNA — pura e simplesmente. Portanto, esse mecanismo (e os efeitos da integração da sequência promotora do SV40, bem como do DNA metilado transfectado) torna possível, em teoria, que os contaminantes de DNA iniciem ou impulsionem a transformação celular no contexto adequado. A questão em aberto é com que frequência isso ocorre e se de fato ocorre. Até o momento, a resposta para essa pergunta é desconhecida e, como mencionado anteriormente, ninguém está estudando se isso ocorre e com que frequência. Portanto, não podemos tirar conclusões a favor ou contra esses mecanismos neste momento.

Mecanismo 3: Desregulação Imunológica: A Ligação Mais Plausível

O mecanismo mais plausível que liga a vacinação ao câncer, especialmente no que diz respeito às associações temporais, envolve o sistema imunológico. Diversos estudos revisados ​​por pares documentaram alterações imunológicas após vacinação repetida com mRNA, incluindo aumento de citocinas inflamatórias, exaustão de células T, aumento da produção de anticorpos IgG4 e imunossupressão transitória.

O sistema imunológico atua como um guardião crucial contra o câncer, identificando e eliminando células transformadas antes que possam progredir. Ele também pode funcionar como um potente carcinógeno e impulsionador do câncer na forma de inflamação, especialmente quando crônica. Portanto, se o sistema imunológico estiver temporariamente comprometido, desregulado ou excessivamente reativo, a combinação de imunovigilância falha e inflamação crônica pode não apenas permitir a expansão de células anormais preexistentes, mas também promovê-las rumo à transformação neoplásica completa. Isso pode levar à tumorigênese acelerada e até mesmo promovida, facilmente observada dentro dos períodos temporais descritos.

Cronograma e desenvolvimento do câncer

A maioria dos tumores sólidos leva anos para se desenvolver. Portanto, qualquer câncer que apareça dentro de 6 a 12 meses após a vacinação (exceto certos linfomas, que podem progredir da transformação maligna inicial em semanas ou poucos meses) provavelmente não resulta da vacinação. iniciando eventos causados ​​pela vacina de mRNA através dos mecanismos 1 ou 2.

Contudo, mesmo que a vacina de mRNA contra a Covid-19 não seja o fator iniciador, ainda existem cenários plausíveis em que células cancerígenas pré-malignas ou ocultas preexistentes (já geneticamente instáveis ​​e prontas para a transformação neoplásica completa) possam ser acelerado por efeitos não intencionais da proteína spike ou por eventos raros de integração do DNA. Além disso, qualquer câncer dormente ou microscópico mantido sob controle pela vigilância imunológica poderia, em princípio, ser desencadeado ou promovido por meio da desregulação imunológica (mecanismo 3).

Padrões a serem observados  

Diversos estudos documentaram alterações mensuráveis ​​na função imunológica após vacinação repetida com mRNA, incluindo inflamação, autoimunidade e uma forma de imunodeficiência funcional adquirida. Essas alterações também foram documentadas em casos de Covid longa, portanto, será importante analisar as tendências e padrões dos dados entre vacinados e não vacinados, bem como entre pacientes com Covid longa vacinados e não vacinados.

Como a imunodeficiência é frequentemente acompanhada por inflamação crônica, ambas têm implicações diretas na vigilância tumoral e na permissividade tumoral. Portanto, existem sinais que se pode esperar observar com base em padrões previsíveis de câncer observados em outras formas de imunodeficiência adquirida (por exemplo, HIV ou receptores de transplante de órgãos). Os mecanismos que impulsionam esses cânceres são bem estabelecidos e amplamente reconhecidos entre os biólogos do câncer.

Cânceres linfóides

A primeira e mais imediata observação seria um aumento nas neoplasias linfoides, particularmente linfomas não Hodgkin (LNH), linfomas de células T e linfomas agressivos de células B, como o linfoma de Burkitt ou o linfoma difuso de grandes células B (LDGCB).)Esses tipos de câncer estão intimamente ligados aos mecanismos de controle imunológico e à oncogênese do EBV. Em condições de estresse ou exaustão imunológica, as células B com infecção latente pelo EBV podem escapar do controle, sofrer expansão clonal e adquirir as alterações genômicas adicionais necessárias para a transformação completa.

Em pacientes imunocomprometidos, esses linfomas frequentemente surgem meses após a disfunção imunológica. Portanto, dinâmicas temporais semelhantes após vacinação repetida com mRNA, ou qualquer perturbação imunológica sustentada, justificariam uma análise epidemiológica rigorosa.

Notavelmente, houve uma representação desproporcional de linfomas pós-vacinais em relatos de casos publicados, incluindo tanto casos recém-surgidos quanto recidivas rápidas após a remissão. Se essas observações representam coincidência, viés de notificação ou disfunção imunológica genuína, permanece desconhecido. No entanto, o padrão em si é biologicamente consistente com o que esperaríamos se a imunovigilância falhasse.

Cânceres associados a vírus

A próxima categoria de cânceres que se espera que aumente inclui aqueles com etiologia viral, visto que seu surgimento geralmente se deve à falha da imunovigilância. Esses incluem o sarcoma de Kaposi, o carcinoma de células de Merkel, os cânceres de colo do útero e de orofaringe (induzidos pelo HPV) e o carcinoma hepatocelular (HBV/HCV). Tais tumores tipicamente surgem em um contexto de imunossupressão, inflamação crônica ou ambos.

Um aumento nesses tipos de câncer, especialmente entre indivíduos sem imunossupressão clássica, pode indicar uma falha na imunoedição, onde o equilíbrio entre hospedeiro e vírus é perdido. Uma falha no controle imunológico da infecção latente pelo HPV pode acelerar a progressão oncogênica no colo do útero ou na orofaringe. Da mesma forma, a redução da atividade das células T citotóxicas pode permitir a manifestação de lesões subclínicas de células de Merkel ou de Kaposi.

Leucemias e síndromes mielodisplásicas

Diversos estudos de associação temporal relataram casos de leucemias agudas e síndromes mielodisplásicas (SMD) após a vacinação. Essas neoplasias são altamente sensíveis a ambientes inflamatórios e imunomoduladores, bem como a exposições ambientais que afetam a integridade do DNA. Portanto, é plausível que um aumento na ativação imune sustentada, seguido de supressão, possa acelerar a expansão de clones pré-leucêmicos já presentes na medula óssea envelhecida. Também é plausível que impurezas de DNA presentes nas vacinas de mRNA possam se integrar preferencialmente em células precursoras hematopoiéticas, que são particularmente suscetíveis ao estresse genotóxico. A integração em regiões genômicas vulneráveis ​​dessas células poderia, em teoria, iniciar a transformação leucêmica.

Embora essa dinâmica clonal possa ser sutil em nível populacional, ela pode se tornar detectável por meio de estudos longitudinais, particularmente se estratificados por idade, histórico de vacinação e marcadores de ativação imunológica.

Tumores sólidos agressivos ou incomuns

Por fim, pode-se esperar o surgimento de tumores sólidos raros ou excepcionalmente agressivos em proximidade temporal à vacinação com mRNA. Estes podem incluir gliomas de alto grau, carcinomas pancreáticos, sarcomas de rápida proliferação, cânceres de mama e outros tumores sólidos. 

Em nível populacional, a associação entre câncer e vacinação provavelmente se manifestaria como aumentos desproporcionais em cânceres hematológicos (linfomas, leucemias) e cânceres associados a vírus em relação às tendências basais. Também se poderia esperar observar um aumento em cânceres de início precoce ou em agrupamentos de cânceres de progressão rápida ou resistentes ao tratamento em curtos intervalos após a vacinação, caso a inflamação crônica ou a exaustão de células T fossem as causas. Cânceres dormentes, ocultos, in situ ou micrometástases. podem tornar-se mais ativos se a imunovigilância for atenuada ou se as citocinas inflamatórias alterarem o microambiente estromal. Estes podem manifestar-se facilmente entre 12 e 36 meses após a vacinação.

Embora nenhum desses padrões comprove causalidade, tal padrão também não deve ser descartado como mera coincidência. Outras exposições ambientais, como tabaco, amianto e desreguladores endócrinos, foram associadas ao câncer. Os alertas iniciais foram recebidos com ceticismo, mas, em cada um desses exemplos, estudos rigorosos, observação e pesquisa experimental demonstraram sua relação causal. O mesmo princípio deve ser aplicado aqui. Os pesquisadores devem ter autonomia para replicar e expandir essas análises, livres de censura, retaliação pessoal ou profissional.

A avaliação e a quantificação desses mecanismos potenciais devem se tornar uma prioridade de pesquisa se quisermos compreender o número crescente de relatos que associam o surgimento de câncer à vacinação contra a Covid-19 e determinar se essas associações refletem relações causais verdadeiras.

Estudos populacionais de longo prazo serão essenciais para revelar se certos tipos de câncer, particularmente subtipos raros ou agressivos, ocorrem com mais frequência em indivíduos vacinados em comparação com indivíduos não vacinados. Por essa razão, é imprescindível para a saúde pública que a comunidade científica e os órgãos reguladores se comprometam com uma investigação rigorosa e imparcial dessas questões.