Em junho de 2025, o Comitê Consultivo sobre Práticas de Imunização (ACIP) realizou sua primeiro encontro sob a nova liderança nomeada pelo Secretário de Saúde Robert F. Kennedy Jr. A expectativa pública era clara: que esse comitê recém-nomeado restaurasse o rigor, a independência e o exame crítico das evidências antes de recomendar o uso rotineiro de novos produtos farmacêuticos.
Um dos itens mais importantes na pauta era a recomendação do novo anticorpo monoclonal contra VSR da Merck, o Clesrovimabe, para uso rotineiro em recém-nascidos saudáveis. Embora comercializado como um produto novo, ele é quase idêntico em estrutura e função ao nirsevimabe da Sanofi-AstraZeneca. aprovou em 2023.
O comitê finalmente votou 5 a 2 a favor da recomendação. Essa votação seguiu uma recomendação do CDC apresentação de negócios, que enquadrou os dados de segurança como tranquilizadores, levando a maioria dos membros a concluir que não havia preocupações de segurança pendentes.
Mas será que essa garantia era justificada? E em que exatamente se baseava?
O Sinal de Apreensão e Como Ele Foi Apresentado
Durante a reunião de junho de 2025, os membros do ACIP receberam uma mensagem de segurança slide do Vaccine Safety Datalink (VSD) do CDC, com foco em convulsões após a administração de nirsevimabe. Os dados foram divididos em duas faixas etárias: bebês de 0 a 37 dias e aqueles de 38 dias a menos de 8 meses. Cada grupo apresentou razões de risco elevadas para convulsões (3.50 e 4.38, respectivamente), mas ambos foram classificados como "não significativos". Nenhuma análise combinada foi apresentada.
No entanto, como a Dra. Maryanne Demasi mais tarde relatado, a combinação dos dois grupos em uma única coorte produz um quadro muito diferente: um aumento de quase quatro vezes no risco de convulsões (RR 3.93, IC 95% 1.21-12.79, p = 0.02), um resultado estatisticamente significativo. Esse sinal consolidado nunca foi apresentado ao comitê.
A decisão de estratificar em 38 dias — precisamente o ponto nos calendários dos EUA em que as vacinações infantis de rotina começam — não tinha uma justificativa biológica clara e, ao dispersar o sinal em dois grupos menores, efetivamente apagou a significância estatística.
Uma segunda opção de desenho agravou o problema. A análise do CDC aplicou um intervalo de risco autocontrolado, com apenas os primeiros 7 dias designados como "risco" e os dias 8 a 21 tratados como período de "controle". Qualquer convulsão ocorrida no dia 8 ou posterior foi, portanto, contabilizada na taxa de base, mesmo que tal momento pudesse refletir plausivelmente um efeito relacionado ao produto. A prática padrão de farmacovigilância exige o teste de múltiplas janelas, não de um único limite estreito.
Essas decisões analíticas foram importantes. A votação para recomendar o clesrovimabe foi aprovada por 5 a 2. Se os membros tivessem sido informados do risco combinado de convulsões, juntamente com os desequilíbrios consistentes em eventos do sistema nervoso no nível do estudo, uma mudança de apenas dois votos teria alterado o resultado.
Por fim, como Demasi enfatizou, a preocupação não se limita a uma única marca. Dada a semelhança estrutural entre nirsevimabe e clesrovimabe, o risco de convulsão é provavelmente um efeito de classe. Isso significa que a omissão da análise combinada não apenas obscureceu um detalhe estatístico. Omitiu informações com implicações diretas para todos os anticorpos monoclonais contra VSR atualmente em uso.
Essas descobertas surgiram apenas por meio de uma reanálise independente. Sem o trabalho do Dr. Demasi, elas poderiam ter permanecido desconhecidas – não apenas do público, mas até mesmo dos membros do ACIP que votaram.
O quadro de mortalidade que o ACIP não pesou
A apresentação do CDC ao ACIP não incluiu nenhuma revisão integrada dos dados de mortalidade dos ensaios clínicos com o monoclonal RSV – nem com o clesrovimabe da Merck, nem com o nirsevimabe da Sanofi-AstraZeneca. Essa omissão é notável, visto que, em ambas as linhas de produtos, os resultados dos ensaios mostram um desequilíbrio consistente e notável nas mortes entre os grupos de tratamento e controle.
Nirsevimab: Mortes por Arma
FDA's Revisão Integrada para nirsevimabe sinalizou explicitamente um “desequilíbrio inesperado” nas mortes observadas em ensaios pediátricos. Os dados são os seguintes (Tabela 49, p. 117):
- Julgamento 03: 2 mortes entre 968 receptores de nirsevimab; 3 entre 479 controles.
- Teste 04 (MELODIA): 4 mortes entre 1,998 receptores de nirsevimab; 0 entre 996 placebo.
- Teste 05 (MEDLEY): 5 mortes entre 613 receptores de nirsevimab; 1 entre 304 que receberam palivizumab.
- Julgamento 08: 1 morte entre 60 receptores de nirsevimab; nenhum grupo de controle concomitante.
No total: 12 mortes entre 3,710 receptores de nirsevimabe versus 4 mortes entre 1,797 controles – uma taxa de mortalidade de 0.32% nos braços de tratamento, em comparação com 0.22% nos braços de controle. O desequilíbrio pode parecer pequeno em termos absolutos, mas foi inesperado e se manifesta consistentemente em uma única direção.
Clesrovimab: Mortes por Braço
O FDA de 2025 revisão de risco para o clesrovimab – o produto sob consideração do ACIP – mostra uma tendência semelhante em seus dois principais ensaios:
- INTELIGENTE (MK-1654-004): 7 mortes entre 2,409 receptores de clesrovimab; 3 entre 1,202 receptores de placebo.
- INTELIGENTE (MK-1654-007): 8 mortes entre aproximadamente 500 receptores de clesrovimabe; 4 entre aproximadamente 500 receptores de palivizumabe.
Em ambos os estudos: Mortes 15 nos braços de tratamento versus 7 em controles.
Embora os revisores da FDA não tenham atribuído as mortes ao clesrovimab após a revisão do caso, eles reconheceram explicitamente o desequilíbrio numérico.
Mortes Escondidas em Notas de Rodapé
No 2023 atualizar para o ensaio MELODY, o manuscrito publicado no New England Journal of Medicine relataram quatro mortes no braço do nirsevimab e zero no braço do placebo, concluindo que o produto permaneceu seguro porque essas mortes foram consideradas não relacionadas ao tratamento.
Mas um olhar mais atento ao julgamento Apêndice Suplementar conta uma história diferente. Abaixo do diagrama de fluxo CONSORT, uma nota de rodapé registra uma quinta morte no braço do nirsevimabe. A nota explica que quatro mortes até o Dia 361 foram incluídas na análise de segurança, enquanto uma morte adicional no Dia 440 foi excluída.
Essa exclusão não está de acordo com a própria ideia do julgamento. protocolo, que pré-especificou um acompanhamento de segurança de aproximadamente 510 diass após a administração. Por essa definição, uma morte ocorrida no Dia 440 cai dentro a janela de segurança pretendida.
Uma ambiguidade semelhante aparece na Merck Teste CLEVER. Sete mortes no braço do clesrovimab e três no braço do placebo foram relatadas dentro do período de observação de 365 dias, todas descartadas como “não relacionadas”.
Ainda a apresentação do CDC também incluiu uma nota de rodapé sobre uma morte adicional no dia 487, após a criança ter descontinuado formalmente a participação por instrução médica. Ainda não está claro se este caso foi contabilizado entre os sete ou tratado separadamente.
O fato de este caso fora da janela de ocorrência ter sido destacado em detalhes, enquanto as sete mortes dentro da janela de ocorrência foram apresentadas apenas como totais, sem detalhamento das causas ou do momento, aponta para uma abordagem seletiva à transparência. Tais práticas de relato impedem que revisores independentes avaliem se os padrões de mortalidade foram plausivelmente devidos ao acaso ou justificaram uma investigação mais aprofundada.
O mesmo padrão é observado novamente no estudo SMART da Merck. Lá, ocorreram oito mortes entre os que receberam clesrovimabe, contra quatro entre os bebês que receberam palivizumabe. Mais uma vez, os pesquisadores concluíram que nenhuma das mortes estava "relacionada" e não foi fornecida nenhuma análise detalhada por momento ou causa.
A questão central aqui não é a causalidade, mas a transparência. Leitores e consultores deveriam ser capazes de ver todas as mortes no conjunto de dados principal quando os totais são tão pequenos. Em vez disso, o artigo publicado relata um número, enquanto os materiais suplementares revelam outro.
Essa divulgação seletiva deixa os consultores sem a capacidade de avaliar completamente os riscos de mortalidade. E quando todos os ensaios clínicos são considerados em conjunto, surge uma consistência preocupante. Nenhum dos ensaios clínicos individuais foi capaz de detectar diferenças na mortalidade, e os números totais são pequenos. No entanto, quando quatro comparações randomizadas independentes – entre dois produtos e diversas regiões – mostram mais mortes nos braços de tratamento do que nos controles, a consistência é difícil de ignorar.
Como o Prof. Retsef Levi, um dos dois únicos membros do ACIP que votaram contra a aprovação, apontou:“Quatro ensaios diferentes mostram que as mortes ocorreram na mesma direção.”
Para um produto destinado à administração rotineira em recém-nascidos saudáveis a termo, mesmo sinais modestos de segurança devem levar a uma análise mais aprofundada. Isso não ocorreu neste caso, e o quadro completo de mortalidade nunca foi apresentado.
Falta de transparência nas causas de morte
Um briefing completo e transparente ao ACIP deveria incluir não apenas a contagem bruta de mortes por braço do estudo, mas também uma tabela estruturada listando a causa da morte, o momento e a atribuição do braço para cada caso. Esse nível de detalhamento é essencial de acordo com os padrões metodológicos e regulatórios atuais. Extensão CONSORT Harms 2022 (que se integra à lista de verificação principal do CONSORT) enfatiza a necessidade de relatórios completos e pré-especificados de danos em ensaios clínicos randomizados. Da mesma forma, Diretriz ICH E9(R1) sublinha a importância de definir estimativas (em termos simples: o resultado exato que o julgamento alega medir) e conduzir análises transparentes que permitam um escrutínio independente, em vez de depender apenas de julgamentos narrativos.
No entanto, os resumos públicos da FDA baseiam-se amplamente em declarações narrativas de que as mortes "não estavam relacionadas", sem apresentar detalhamentos por braço que permitissem que revisores independentes verificassem a agregação por tempo, síndrome ou comorbidade. Nem o CDC nem os patrocinadores do produto forneceram ao ACIP essa contabilização lado a lado.
Essa lacuna não é teórica. No ensaio clínico de fase 2b do nirsevimabe, por exemplo, duas mortes no braço de tratamento foram atribuídas a gastroenterite em bebês saudáveis – uma no dia 143 e outra no dia 338. Tais desfechos são raros. Sem uma tabela transparente de causas e tempo para cada braço, juntamente com uma verificação estatística básica do desequilíbrio geral, os consultores não conseguem avaliar se essas mortes refletem uma variação aleatória ou um sinal de segurança significativo que justifique uma investigação mais aprofundada.
Uma fonte de vigilância, sem triangulação
Em sua reunião de junho de 2025, o briefing de segurança do CDC para o ACIP baseou-se exclusivamente no Vaccine Safety Datalink (VSD), um sistema de vigilância ativa que conecta registros eletrônicos de saúde em 13 sistemas de saúde dos EUA. Nenhuma análise paralela foi apresentada. extensão VAERS ou da FDA MedWatch, Apesar de orientação federal divide explicitamente os relatórios para monoclonais de RSV: quando o anticorpo é administrado sozinho, os eventos adversos devem ser relatados a MedWatch; quando dado junto com vacinas, os relatórios vão para extensão VAERS.
Ao limitar sua análise a uma única fonte, o CDC apresentou ao ACIP uma visão sistêmica da segurança. Essa lente estreita corre o risco de ignorar sinais que podem surgir primeiro em outro fluxo de vigilância, precisamente a razão pela qual a triangulação entre sistemas é considerada uma expectativa básica em farmacovigilância.
Essa seletividade estendeu-se para além das fronteiras dos EUA. Independente dados do mundo real da França, apresentado pela pesquisadora Hélène Banoun, destaca ainda mais a importância de uma perspectiva abrangente. Durante o primeiro lançamento nacional do nirsevimabe, no outono de 2023, as mortes ocorridas em bebês de 2 a 6 dias de vida apresentaram um padrão temporal impressionante:
- Setembro 2023: 55 mortes (aumento estatisticamente significativo)
- Outubro 2023: 62 mortes (aumento estatisticamente significativo)
Quando a distribuição foi limitada e o fornecimento racionado em novembro de 2023, a contagem de mortes caiu drasticamente para 26. Mais tarde, quando a distribuição foi retomada, a mortalidade aumentou novamente para 50 em dezembro e 52 em janeiro de 2024, ambos representando picos estatisticamente significativos.
Essas mudanças se alinharam estreitamente com o padrão de implementação e as restrições de oferta – sugerindo um agrupamento temporal que, embora não comprove causalidade, constitui um sinal significativo. Tais padrões do mundo real – com as ressalvas metodológicas que os acompanham – deveriam ter sido apresentados juntamente com os dados do VSD dos EUA, mas foram omitidos do briefing do ACIP.
Em conjunto, a omissão de sinais nacionais e internacionais significou que os membros do ACIP viram apenas uma parte tranquilizadora das evidências disponíveis, e não o quadro completo.
Um ponto cego de relatórios integrado
Os problemas não se limitam ao que o ACIP demonstrou em junho. A própria classificação dos monoclonais do VSR cria um ponto cego nos relatórios de segurança nos EUA. Trata-se de medicamentos biológicos, mas, para fins de responsabilidade civil, foram incluídos no calendário de vacinação infantil, o que confere imunidade aos fabricantes segundo o Programa Nacional de Compensação por Danos Causados por Vacinas. Para fins de faturamento, são tratados como medicamentos. Para fins de relatórios de segurança, são divididos: administrados isoladamente, são direcionados ao MedWatch; coadministrados com vacinas, são encaminhados ao VAERS.
Essa dupla identidade cria o que os especialistas chamam de "ponto cego na notificação". Os provedores frequentemente recorrem ao VAERS ao tratar bebês, mas o VAERS não possui um campo específico para nirsevimabe ou clesrovimabe. Notificações podem acabar sendo arquivadas incorretamente como "tipo de vacina desconhecido" ou isoladas no banco de dados de medicamentos da FDA, invisíveis para os analistas de segurança de vacinas do CDC. Portanto, eventos podem passar despercebidos, comprometendo o próprio sistema que deveria captar alertas precoces.
Além dos dados: confiança no ACIP
As omissões em junho de 2025 não foram notas de rodapé técnicas, mas decisões que moldaram a forma como as evidências foram estruturadas para aqueles encarregados de proteger a saúde pública. Os membros do ACIP receberam análises parciais que minimizaram as preocupações com a segurança, enquanto padrões mais amplos e preocupantes permaneceram fora de cogitação.
Se um comitê consultivo reconstruído sob promessas de independência ainda pode ser conduzido por apresentações incompletas, a questão vai muito além de um único anticorpo. O que está em jogo é se o ACIP conseguirá cumprir seu papel de árbitro verdadeiramente independente de riscos e benefícios – e se o público pode confiar que seus membros mais jovens estão sendo protegidos com total transparência.
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