A vacina contra a gripe previne a morte?

THE LANCET Saúde Regional — Europa

Caro editor,

Minha carta trata de um tema de suma importância: o efeito da vacina contra a gripe na mortalidade relacionada à gripe. Esse é o objetivo final de interesse para a pesquisa de eficácia vacinal (EV), porém não é contemplado na maioria dos estudos que utilizam o delineamento de teste negativo.

Faksova et al. (janeiro de 2026) relataram em seu periódico os resultados de um amplo estudo de coorte sobre a vacina contra a gripe em 2024–2025 em idosos (≥65 anos) de três países nórdicos. A eficácia vacinal estimada contra morte relacionada à gripe foi de 63%, o que corresponde a uma razão de risco (RR) de 0.37. Qual a robustez desse resultado? O que a análise de sensibilidade demonstra?

Os autores utilizaram um delineamento pareado para evitar viés de confusão, uma grande ameaça em pesquisas observacionais. Os membros não vacinados da coorte foram pareados com os vacinados (pareamento um-para-um) com base em diversas variáveis, incluindo comorbidades importantes.

A Suécia não foi incluída na análise de mortalidade (número reduzido de casos), e os gráficos de mortalidade foram apresentados por país (Dinamarca, Finlândia). Analisarei os dados da Dinamarca, uma coorte pareada de mais de um milhão de pessoas.

Os gráficos de mortalidade cumulativa por status de vacinação foram exibidos a partir de 14 dias após uma data índice correspondente. Para uma pessoa vacinada, a data índice foi a data da vacinação; para a pessoa não vacinada, essa data correspondente foi apenas uma data aleatória no calendário. Voltarei a este ponto mais tarde, quando discutirmos o estado de saúde deles.

Com base em um total de 180 mortes relacionadas à gripe, a razão de risco na Dinamarca foi de 0.37 (63% de eficácia). Os denominadores, pessoa-anos, foram semelhantes, portanto, uma simples razão entre o número de mortes fornece um resultado quase idêntico (48/132 = 0.36).

Os autores estavam cientes do efeito do vacinado saudável , um tipo de viés de confusão, e examinaram diversos desfechos para os quais nenhum efeito da vacinação é esperado. Esses são chamados de “desfechos de controle negativo”. A mortalidade por todas as causas foi um desses desfechos, pois a mortalidade por gripe representa uma fração ínfima da mortalidade por todas as causas (<2%), e não se espera um efeito da vacina contra a gripe sobre a mortalidade por outras causas. Os resultados para esse desfecho — gráficos e estimativas — estavam ocultos em um longo apêndice suplementar e foram apresentados em uma única frase no manuscrito principal, em uma subseção intitulada “ desfechos de controle negativo”.

Evidentemente, o pareamento não conseguiu eliminar o viés dos vacinados saudáveis. Os gráficos de mortalidade divergem e a análise quantitativa resultou em uma “razão de risco” de 0.54 (pseudoeficácia de 46%). Novamente, como os denominadores eram semelhantes, uma simples razão entre o número de óbitos fornece um resultado quase idêntico, quer dividamos o número de óbitos por todas as causas (3,871/7,329 = 0.53) quer subtraiamos o pequeno número de óbitos relacionados à gripe (3,823/7,197 = 0.53). Temos evidências de que, apesar do pareamento, os vacinados eram mais saudáveis ​​do que os não vacinados, portanto a razão de risco estimada para óbitos relacionados à gripe (0.37) está gravemente enviesada. Na Discussão, os autores tentam minimizar a implicação.

O grau de viés de confusão na mortalidade relacionada à gripe é muito claro — é forte — e corrigir a superestimação da eficácia da vacina não é simples. Os autores “alertam contra o uso dessas estimativas de eficácia da vacina em desfechos de controle negativo para a calibração direta dos resultados da eficácia da vacina contra a gripe”. Eu alertaria contra o uso da expressão “calibração direta” para “remoção de viés”. Eu também alertaria contra a apresentação de uma estimativa severamente enviesada para morte relacionada à gripe sem qualquer tentativa de se aproximar da verdade.

De acordo com um método de correção, dividimos as duas razões de risco enviesadas, RR (morte por gripe)/RR (morte por outras causas) = ​​0.37/0.54 = 0.69, o que equivale a multiplicar a primeira (0.37) pelo inverso da segunda (1/0.54 = 1.85). A origem e os fundamentos do método são explicados em outro trabalho . (Os valores E, apresentados na Tabela S12, estão relacionados ao tema. No entanto, os autores não reconheceram que o valor E para mortalidade por todas as causas não é um “viés implícito”, mas sim um viés real e mínimo em indivíduos saudáveis ​​vacinados, visto que a RR causal é aproximadamente 1.)

Há mais. A magnitude do viés foi subestimada.

Os autores restringiram a análise a óbitos ocorridos duas semanas após a data índice, pois não esperavam nenhum benefício da vacinação contra desfechos relacionados à gripe nesse intervalo. No entanto, a abordagem paralela para óbitos por todas as causas (essencialmente não gripais) resultou em uma subestimação do efeito da vacinação em indivíduos saudáveis. Pessoas vacinadas apresentaram menor probabilidade de óbito por diversas causas nas duas semanas subsequentes à data índice (“mais saudáveis”), enquanto muitas daquelas que estavam “suficientemente doentes” a ponto de correrem risco de morte por diversas causas nesse período não foram vacinadas. Há óbitos precoces por causas não gripais não contabilizados entre os não vacinados (pareados por data do calendário). Além disso, visto que os autores afirmam ter simulado um ensaio clínico randomizado, omitir o período de duas semanas após o início do tratamento é inaceitável.

Uma extensão hipotética dos gráficos até a data de referência mostra uma divergência maior, o que significa um viés de confusão residual mais forte após o pareamento (Figura).

Considerando uma inclinação constante, podemos estimar o número de óbitos precoces omitidos nos não vacinados (cerca de 1,200 óbitos por causas não gripais) e estimar a “razão de risco” correta para mortalidade por todas as causas. Ela é menor. O truncamento das duas primeiras semanas reduziu artificialmente a verdadeira magnitude do viés dos vacinados saudáveis.

Usando o método de correção para óbitos relacionados à gripe, obtemos

RR (morte por gripe) = 0.37 x (1/0.45) = 0.37 x 2.2 = 0.81

O multiplicador, 2.2, é chamado de fator de viés ou fator de correção de viés. Ele foi estimado em diversos países — para as vacinas contra a Covid-19 — e constatou-se consistentemente que se situa na faixa de 2 a 3. A Dinamarca não é exceção.

Minha análise de sensibilidade está resumida na tabela abaixo.

Um intervalo de confiança aproximado de 95% em torno de RR = 0.81 é [0.55, 1.1], e o intervalo correspondente em torno de VE = 19% é [45%, -10%]. Isso está longe de uma eficácia de 63%, e uma eficácia próxima de zero é possível.

Ensaios randomizados com desfecho de mortalidade nunca foram conduzidos para a vacina contra a gripe, e os métodos convencionais de desconfundimento não eliminam o viés do vacinado saudável, como foi o caso aqui. Uma abordagem alternativa para eliminar o viés é chamada de regressão descontínua . É relativamente nova e pouco conhecida.

Em resumo, o modelo de regressão descontínua baseia-se numa mudança abrupta, relacionada com políticas públicas, na taxa de vacinação da população, por exemplo, aos 65 anos. A taxa de mortalidade de pessoas nessa faixa etária (por exemplo, 65-70 anos versus 60-65 anos) é comparada. Como as pessoas com mais de 65 anos são comparadas com as pessoas com menos de 65 anos, os dois grupos são em grande parte semelhantes, exceto pela taxa de vacinação. Se a vacinação for eficaz, espera-se observar algum desvio da tendência típica de mortalidade nessa faixa etária (60-70 anos), o que significa uma descontinuidade da linha de regressão aos 65 anos. A eficácia da vacina também pode ser calculada a partir dos dados.

Até o momento, apenas dois estudos sobre a vacina contra a gripe utilizaram esse delineamento: um no Reino Unido (com limite de idade de 65 anos) e outro na China (com limite de idade de 70 anos). Nenhum deles encontrou evidências de um efeito da vacina contra a gripe sobre a mortalidade ou hospitalização, apesar de um aumento substancial na taxa de vacinação em torno da idade limite: cerca de 20 pontos percentuais no Reino Unido e 30 pontos percentuais na China.

Um resultado fundamental do estudo realizado no Reino Unido é apresentado abaixo. Um aumento acentuado na taxa de vacinação aos 65 anos (figura à esquerda) não esteve associado a qualquer descontinuidade nas taxas de mortalidade (figura à direita).

Como um ensaio clínico randomizado nunca será realizado, precisamos de mais estudos como este para determinar se a vacina contra a gripe tem algum efeito sobre a mortalidade relacionada à gripe em idosos. E, se tiver, qual a sua intensidade (ou fragilidade). Certamente, a eficácia observada no estudo de Faksova et al. ficou muito aquém dos 60%.

Em outro artigo , publicado aproximadamente na mesma época, Faksova et al. discutem seus estudos em três países nórdicos. Eles escrevem:

“[V]ários delineamentos analíticos suplementares podem ser aplicados. Estes incluem o ajuste da razão de taxas de eventos anteriores (PERR), a análise de descontinuidade de regressão (RDA) e análises de resultados de controle negativo. Essas abordagens permitem a contextualização dos resultados e podem melhorar a robustez das descobertas.”

Não poderia concordar mais. A origem do método de correção que utilizei aqui remonta ao ajuste PERR , e aguardo com expectativa os resultados da análise de regressão descontínua.

Perdi o prazo para envio de correspondência sobre um artigo publicado (dentro de 8 semanas após a publicação online) e duvido que conseguiria apresentar o conteúdo científico em 400 palavras, como exige a revista. Aliás, ambas as restrições se aplicam a uma revista impressa, não a um periódico científico na era digital.

Portanto, estou publicando minha carta aqui. Se tivesse sido publicada em seu periódico, os autores teriam respondido. Agora, talvez permaneçam em silêncio. Afinal, o trabalho deles foi publicado em um periódico intitulado "ciência", enquanto o meu não.

Atenciosamente,

Eyal Shahar, MD, MPH

Professor Emérito

Republicado do Medium