Análise do histórico de segurança por trás do alerta precoce de Israel sobre miocardite às autoridades de saúde globais.

Em 28 de fevereiro de 2021, o Ministério da Saúde de Israel alertou as autoridades de saúde de ambos os lados do Atlântico sobre um sinal emergente de segurança cardíaca relacionado à vacina contra a Covid-19 da Pfizer.

O alerta surgiu pouco mais de dois meses depois de Israel ter lançado uma das campanhas de vacinação mais rápidas do mundo, colocando o país na vanguarda da implementação global.

Naquele dia, o Ministério informou a Agência Europeia de Medicamentos que estava investigando um “sinal de alerta de segurança de miocardite/perimiocardite na população mais jovem (16 a 30 anos)” e que já havia recebido relatos de cerca de 40 casos. Um memorando interno do CDC, datado do mesmo dia, registrava que Israel estava recebendo “um grande número de relatos de miocardite, particularmente em jovens”, e que buscava contatos no CDC e na FDA para discutir o assunto. A mensagem foi classificada como “Importância: Alta”.

Três dias depois, o Dr. Roee Singer, Diretor Adjunto de Epidemiologia do Ministério da Saúde de Israel, escreveu diretamente ao CDC : “Estamos observando um grande número de casos de miocardite e pericardite em indivíduos jovens logo após a vacinação contra a COVID-19 da Pfizer. Gostaríamos de discutir o assunto com um especialista do CDC.”

Foi, em todos os sentidos, um momento do tipo "Houston, temos um problema".

O alarme foi soado. Mas o que, exatamente, as autoridades de saúde israelenses viram que o motivou? E quando e como esse alerta foi comunicado aos médicos e ao público?

Nosso estudo recém-publicado no periódico EXCLI revela e analisa um conjunto de dados internos de farmacovigilância do Ministério da Saúde de Israel que nunca havia sido divulgado ao público. O conjunto de dados foi fornecido por um denunciante cuja identidade estamos protegendo. O arquivo, intitulado em hebraico como “Relatórios de Hospitalizações e Óbitos para a Pfizer”, contém relatos detalhados de casos documentados pelo Ministério da Saúde durante a campanha de vacinação.

O registro não foi reconstruído anos depois, quando a miocardite associada à vacina já era uma preocupação de segurança reconhecida. Ele estava sendo construído em tempo real, à medida que o sinal surgia. 

O conjunto de dados que nos foi fornecido compreendia oito versões cumulativas, todas com data de criação original em 25 de março de 2021. O registro foi atualizado repetidamente por mais de um ano, à medida que novos casos eram adicionados e os relatórios existentes eram revisados ​​com informações clínicas adicionais. A versão final abrange o período até 9 de maio de 2022.

Já em 25 de março, pouco mais de três semanas após Israel ter soado o alarme internacional, o registro continha 157 notificações de hospitalização e 46 notificações de óbitos. Sessenta e cinco das hospitalizações eram referentes a miocardite ou pericardite.

Na versão final do conjunto de dados, miocardite ou pericardite apareceram em 250 dos 531 relatórios de hospitalização, quase metade . Entre os pacientes com menos de 30 anos, apareceram em 151 dos 211 relatórios, mais de 70%.

O conjunto de dados não possui um denominador populacional, portanto não pode nos dizer com que frequência esses eventos ocorreram entre pessoas vacinadas, e os próprios relatos não podem estabelecer causalidade. No entanto, esses não eram simplesmente relatos armazenados em um sistema de notificação passiva. 

Eles documentaram eventos graves envolvendo hospitalizações e óbitos, com informações clínicas detalhadas compiladas em um registro interno do Ministério da Saúde, atualizado ao longo do tempo e relatado à Pfizer para avaliação. A inclusão desses eventos nesse registro e o envio à Pfizer indicam que os casos foram considerados suficientemente relevantes, temporal ou clinicamente, para a vacinação, a ponto de justificar a documentação e avaliação da farmacovigilância, mesmo que a causalidade não tivesse sido estabelecida. O próprio Ministério já havia identificado e relatado um sinal de alerta de segurança cardíaca, e os relatos continuaram a se acumular após a emissão desse alerta.

Analisamos os eventos relatados, reconstruímos a cronologia da comunicação e examinamos quando e como o sinal foi comunicado aos profissionais de saúde e ao público. Para permitir o exame e a reprodução independentes de nossas análises, publicamos uma versão anonimizada do conjunto de dados em nível de caso como um arquivo suplementar, com a remoção de informações potencialmente identificadoras. Os relatórios detalhados foram compilados para a Pfizer, uma empresa farmacêutica privada e fabricante da vacina à qual os relatórios se referiam. No entanto, o registro subjacente nunca havia sido tornado público. Um registro que documenta eventos adversos graves durante uma campanha de vacinação em massa também deve estar aberto ao escrutínio público.

Dentro do Registro

As oito versões cumulativas permitem acompanhar o histórico desde os primeiros meses da campanha de vacinação até maio de 2022. À medida que o dossiê crescia, o sinal cardíaco não diminuiu. Na versão final, miocardite ou pericardite apareceram em 250 dos 531 relatórios de internação, quase metade . Entre os pacientes com menos de 30 anos, apareceram em 151 dos 211 relatórios, mais de 70%.

A concentração foi ainda mais acentuada entre os homens jovens. Entre os homens com menos de 20 anos, 85% das hospitalizações envolveram miocardite ou pericardite. Entre os homens com idades entre 20 e 29 anos, o número foi de 82%.

O padrão não se restringiu aos homens. Entre as mulheres com menos de 20 anos, 11 dos 16 relatos de hospitalização envolviam miocardite ou pericardite, assim como 6 dos 35 relatos entre mulheres de 20 a 29 anos.

Entre os casos mais recentes, estava o de uma menina de nove anos que foi hospitalizada após receber a segunda dose. 

Entre os 151 pacientes com menos de 30 anos com miocardite ou pericardite, 99, quase dois terços, não apresentavam histórico médico relevante identificado em seus prontuários.

O conjunto de dados também continha 67 óbitos únicos. Nove envolviam pessoas com menos de 50 anos. Miocardite foi registrada em dois desses nove casos. Um deles era uma mulher de 22 anos que desenvolveu miocardite fulminante e choque cardiogênico após a segunda dose e faleceu.

O que aconteceu com o aviso?

O alerta israelense foi emitido em 28 de fevereiro. Nos Estados Unidos, os médicos só receberiam orientações do CDC sobre como reconhecer e notificar casos de miocardite pós-vacinal em 28 de maio. 

Em 10 de março, funcionários do CDC e da FDA divulgaram uma resposta interna intitulada “Resposta sobre Miocardite.docx”. Nela, observava-se: “O Ministério da Saúde declarou ter recebido relatos de cerca de 40 casos desse evento adverso. Não foram fornecidos detalhes adicionais sobre esses casos”. A mesma resposta apontava para apenas 27 casos de miocardite relatados ao VAERS até 23 de fevereiro. Para contextualizar, Israel tinha uma população de menos de 10 milhões de habitantes, em comparação com mais de 330 milhões nos Estados Unidos. Israel estava mais avançado em sua campanha de vacinação, mas o contraste era, ainda assim, impressionante: cerca de 40 relatos em Israel, em comparação com 27 no VAERS em todos os Estados Unidos.

Em 15 de março, o CDC solicitou a um funcionário do Ministério da Saúde de Israel que apresentasse dados do sistema de monitoramento de segurança de vacinas de Israel ao seu Grupo de Trabalho Técnico de Segurança de Vacinas (VaST). Israel concordou. Em 24 de março, o CDC solicitou especificamente que a apresentação abordasse o monitoramento de segurança pós-autorização de Israel e quaisquer informações sobre óbitos relatados após a vacinação.

Em 5 de abril, autoridades de saúde israelenses apresentaram dados atualizados sobre a segurança da vacina até 31 de março em uma reunião do VaST, que contou com a presença de representantes do CDC e do FDA. A apresentação relatou 62 casos de miocardite ou perimiocardite, 56 deles após a segunda dose, além de 15 casos de pericardite. Também incluiu 172 hospitalizações e 48 óbitos relatados em período próximo à vacinação. Entre os 56 casos de miocardite ou perimiocardite relatados após a segunda dose, 50 ocorreram em homens, com a distribuição por idade mostrando uma concentração acentuada entre os homens mais jovens.

Após a reunião, um rascunho de relatório de monitoramento de segurança do CDC afirmou que “o sinal de miocardite descrito por colegas de Israel deve ser examinado mais detalhadamente nos sistemas de monitoramento de segurança dos EUA”. Em “Análises futuras solicitadas”, o relatório pedia especificamente que a miocardite fosse examinada em outros sistemas de monitoramento de segurança, “com base em dados de Israel”.

Em 10 de maio de 2021, quando a FDA ampliou a autorização de uso emergencial da vacina da Pfizer para adolescentes de 12 a 15 anos, as autoridades de saúde israelenses já haviam alertado o CDC e a EMA sobre um sinal de miocardite mais de dez semanas antes e apresentado dados atualizados de monitoramento de segurança a representantes do CDC e da FDA na VaST cinco semanas antes. No entanto, os médicos americanos só receberiam orientações formais do CDC sobre como reconhecer e notificar casos de miocardite pós-vacinação em 28 de maio , e os alertas da FDA só chegariam no final de junho.

Em 23 de junho, o ACIP revisou formalmente o sinal de miocardite e concluiu que os benefícios da vacinação com mRNA continuavam a superar os riscos, inclusive entre adolescentes e adultos jovens . Dois dias depois, em 25 de junho, o FDA modificou as fichas informativas da Autorização de Uso Emergencial (EUA) para incluir alertas sobre miocardite e pericardite, e o CDC desenvolveu materiais educativos para médicos e pacientes.

Quase quatro meses se passaram desde o primeiro alerta documentado. Durante esse período, eventos cardíacos graves continuaram a ser registrados internamente no Ministério da Saúde, enquanto médicos e o público ainda não haviam sido formalmente informados sobre o sinal. Em seu relatório de julho , o CDC descreveu o curso clínico agudo dos casos revisados ​​como “geralmente leve”. Entre os 304 pacientes hospitalizados com desfechos conhecidos, 95% haviam recebido alta até o momento da revisão, e nenhuma morte havia sido relatada. Muitos apresentaram resolução dos sintomas com tratamento conservador.

Em julho, o posicionamento institucional estava claro: a miocardite associada à vacina era rara, concentrava-se particularmente em homens jovens após a segunda dose, geralmente era leve em seu curso clínico agudo e seus riscos eram superados pelos da Covid-19.

A garantia oficial era justificada?

Além de analisar o conjunto de dados de farmacovigilância, nosso estudo examinou, passo a passo, as evidências científicas que sustentam essa garantia. As evidências que encontramos revelaram um quadro consideravelmente mais complexo.

Um estudo realizado em Hong Kong , por exemplo, encontrou miocardite após a segunda dose em aproximadamente 1 em cada 2,700 adolescentes do sexo masculino. O sinal foi suficientemente preocupante para que, em setembro de 2021, as autoridades de saúde de Hong Kong recomendassem que adolescentes de 12 a 17 anos recebessem apenas uma dose da vacina da Pfizer, em vez de duas, citando explicitamente o risco de miocardite após a segunda dose.

A experiência israelense é particularmente relevante para nossa análise. Mevorach e seus colegas, em um estudo que surgiu da investigação do Ministério da Saúde e que se sobrepôs substancialmente ao material que examinamos, relataram o maior risco entre homens de 16 a 19 anos, aproximadamente um caso em 6,600 após a segunda dose. Mas esse estudo foi especificamente projetado para identificar miocardite clinicamente confirmada e utilizou um período de acompanhamento de 21 dias. A estimativa de 1 em 6,600, portanto, aplicava-se a esse desfecho específico e a esse período de acompanhamento, e não a eventos cardíacos de forma mais ampla. 

Mesmo quando restringimos a comparação ao mesmo período de 21 dias, encontramos 52 relatos adicionais de casos graves em homens e 36 em mulheres que não foram incluídos na análise de miocardite. Além disso, cerca de 12% dos relatos de miocardite e pericardite no arquivo interno ocorreram mais de 21 dias após a vacinação, ultrapassando o período de acompanhamento utilizado em alguns estudos iniciais. Um desses relatos envolveu um jovem de 18 anos que foi hospitalizado com miocardite 29 dias após a vacinação.

Nosso conjunto de dados, por si só, restringia-se a hospitalizações e óbitos e, portanto, não pôde captar lesões miocárdicas subclínicas ou apresentações mais leves. Em um estudo prospectivo com 777 funcionários de um hospital , a testagem sistemática de biomarcadores após uma dose de reforço da vacina mRNA-1273 identificou lesão miocárdica associada à vacina em 22 participantes (2.8%), a maioria sem sintomas ou diagnóstico clínico de miocardite. Esses achados dificultam qualquer caracterização simplista de lesão cardíaca associada à vacina como rara, pois a frequência observada depende, em parte, do que está sendo medido e da intensidade com que é buscado.

A alegação de que esses casos foram geralmente leves e transitórios também merece análise. A recuperação clínica rápida não significa necessariamente que o coração em si tenha se recuperado completamente. Em um estudo de 2022 com 16 adolescentes com miopericardite após a segunda dose da Pfizer, todos apresentaram melhora clínica, porém 11 ainda apresentavam realce tardio de gadolínio, um achado anormal na ressonância magnética cardíaca, de três a oito meses depois. O significado a longo prazo desses achados permanece incerto, mas a recuperação clínica rápida não comprovou que a lesão cardíaca em si foi transitória.

Também analisamos a lógica por trás da afirmação de que a Covid-19 era mais perigosa para o coração do que a vacinação. A vacinação e a infecção eram frequentemente apresentadas como riscos alternativos, como se a pessoa enfrentasse um ou outro. Mas as vacinas não preveniam a infecção de forma confiável, portanto, uma pessoa vacinada poderia estar exposta a ambos os riscos. Apresentar a comparação como uma escolha entre o risco cardíaco da vacinação e o da infecção poderia, portanto, ser enganoso: implicitamente, tratava a vacinação como se ela eliminasse o risco concorrente da infecção, quando, na realidade, ela poderia adicionar uma exposição separada a um risco que já existia.

Diversos estudos de grande porte contestam diretamente a alegação de que a Covid-19 representava uma ameaça cardíaca maior. Um amplo estudo israelense com cerca de 800,000 pessoas não vacinadas não encontrou aumento de miocardite ou pericardite pós-aguda após infecção por SARS-CoV-2. Um estudo britânico posterior, com mais de um milhão de crianças e adolescentes, não encontrou mortes relacionadas à Covid, menos de sete internações em UTI relacionadas à Covid e documentou miocardite e pericardite apenas nos grupos vacinados.

Alguns estudos também classificaram a miocardite de acordo com o evento mais recente, vacinação ou teste positivo para Covid, atribuindo potencialmente um caso à infecção mesmo quando a vacinação havia ocorrido pouco tempo antes. Um grande estudo observacional utilizou esse tipo de classificação de exposição. E em um estudo nórdico com 23 milhões de pessoas , homens de 16 a 24 anos apresentaram 1.37 casos adicionais de miocardite por 100,000 após infecção por Covid-19, em comparação com 5.55 a 18.39 após uma segunda dose da vacina.

Essas descobertas desafiam a narrativa institucional de que a miocardite associada à vacina era rara, geralmente leve e transitória, e menos preocupante do que os riscos cardíacos da Covid-19.

O que estava em jogo?

Em 10 de maio de 2021, quando a FDA ampliou a autorização de uso emergencial da vacina da Pfizer para adolescentes de 12 a 15 anos, o sinal de miocardite já era conhecido há mais de dez semanas, apresentado em dados atualizados de monitoramento de segurança israelenses aos funcionários do CDC e da FDA, e sinalizado pelo CDC para análise mais aprofundada. No entanto, os médicos americanos só receberiam orientações formais do CDC em 28 de maio, e os alertas da FDA só chegariam no final de junho.

O momento escolhido foi especialmente importante. A vacinação estava sendo estendida a adolescentes mais jovens, uma população com risco basal muito baixo de Covid-19 grave, mas na qual o sinal cardíaco emergente estava concentrado principalmente entre os homens. Pais e adolescentes que decidiam se vacinariam ou não precisavam saber o que já se sabia e o que ainda era incerto sobre esse risco.

Se o sinal justificasse uma investigação ativa e alertas ao CDC e à EMA, e fosse posteriormente sinalizado pelo CDC para exame mais aprofundado, por que não justificasse também um alerta precoce aos médicos e ao público?

O mesmo atraso também afetou o reconhecimento clínico e a notificação. Médicos que não foram alertados podem ter sido menos propensos a associar dor no peito ou outros sintomas à vacinação recente, investigar essa possibilidade ou notificar o caso. Não podemos saber quantos casos poderiam ter sido reconhecidos mais cedo, ou se hospitalizações ou óbitos poderiam ter sido evitados. Mas uma coisa podemos afirmar com certeza: em maio, antes da expansão da vacinação para adolescentes mais jovens, o sinal de alerta de segurança cardíaca estava piscando em vermelho.

Na comunicação de riscos, o momento e a forma como a informação é apresentada são cruciais. O consentimento informado depende de como um risco conhecido é apresentado. No entanto, quando o risco foi finalmente comunicado, foi apresentado como raro, geralmente leve e superado pelos riscos da Covid-19, uma garantia que as evidências mais amplas não justificam.

O consentimento informado significativo também exige transparência sobre as evidências nas quais essa garantia se baseia. Embora a Pfizer, uma empresa farmacêutica privada, tenha recebido relatórios detalhados de hospitalizações e óbitos, os registros subjacentes não foram disponibilizados para análise pública ou independente. Por isso, consideramos essencial publicar uma versão anonimizada do conjunto de dados, permitindo que outros examinem as evidências por si mesmos.

Israel, o “laboratório mundial” da campanha de vacinação, soou o alerta no final de fevereiro de 2021. O CDC e a EMA foram avisados. A Pfizer recebeu os relatórios detalhados. Médicos e o público foram mantidos no escuro, sem nunca terem tido acesso ao quadro completo. Mais de cinco anos depois, o registro finalmente veio a público.