Não podemos confiar nas estimativas do CDC sobre a eficácia da vacina contra a gripe.

Todos os anos, o CDC publica uma estimativa da eficácia da vacina contra a gripe na temporada gripal anterior. Recentemente, o diretor do NIH criticou o método de amostragem com teste negativo usado para calcular essas estimativas. Ele estava certo. A premissa básica desse método é uma faca de dois gumes: por um lado, restringir a amostra a pessoas que buscaram atendimento médico pode reduzir o viés causado pelo comportamento de busca por cuidados de saúde; por outro lado, essa restrição pode adicionar outro tipo de viés — o viés de colisão — que não é tão amplamente reconhecido. O viés resultante permanece desconhecido.

Essa, porém, não é a única deficiência dos estudos de caso-controle com resultado negativo para a vacina contra a gripe. Neste artigo, exporei os resultados questionáveis ​​de um amplo estudo sobre a vacina contra a gripe realizado entre 2022 e 2023, quando a vacina era bem compatível com a cepa dominante. O estudo foi baseado na Rede de Eficácia de Vacinas VISION , uma das várias redes que colaboram com o CDC. Abaixo estão os resultados publicados.

Confusão devido ao risco basal de infecção

O risco de infecção sempre varia durante a temporada de gripe. Foi alto de outubro a dezembro de 2022 e baixo de janeiro a março de 2023 (Figura).

Considerando a variação do risco de infecção, uma comparação válida entre vacinados e não vacinados exige distribuições semelhantes das duas populações ao longo do tempo. Isso não ocorre porque a vacinação está associada a um período de tempo específico (implementação da vacina).

[Os autores mostram o estado vacinal no momento da procura por atendimento, mas a maioria das pessoas foi vacinada até o final de dezembro, e a porcentagem de pessoas vacinadas estabilizou em janeiro em cerca de 45% dos atendimentos.]

Conforme demonstrado na tabela abaixo, a proporção da população vacinada entre outubro e dezembro (47%), período de alto risco basal, foi inferior à proporção correspondente na população não vacinada (61%). Naturalmente, as proporções correspondentes entre janeiro e março, período de baixo risco, foram inversamente proporcionais: 53% contra 39%.

Em termos técnicos, as pessoas vacinadas acumularam mais tempo de exposição quando o risco basal de infecção era baixo (53%), e as pessoas não vacinadas acumularam mais tempo de exposição quando o risco basal era alto (61%). Além disso, como os autores excluíram eventos que ocorreram nas duas semanas seguintes à vacinação, aqueles que foram vacinados na segunda quinzena de dezembro de 2022 contribuíram com eventos apenas em janeiro de 2023, um período de menor risco. Retornarei a essa decisão analítica na próxima seção.

É fácil compreender o viés (tabela à esquerda abaixo) se considerarmos um exemplo extremo em que ninguém recebeu a injeção no primeiro período e todos receberam uma injeção de solução salina no início do segundo período (tabela à direita). Se compararmos a taxa de infecção nos “vacinados” com a taxa nos “não vacinados”, a injeção de solução salina pareceria eficaz…

Esse viés foi explicado no contexto das vacinas contra a Covid-19 durante a pandemia e demonstrado em um estudo realizado em Ontário, Canadá. Até onde sei, ele não foi observado no contexto da vacina contra a gripe, cuja distribuição normalmente acompanha o aumento da onda migratória e é concluída por volta do pico do inverno.

Em um estudo de coorte, é possível evitar a confusão causada por tendências temporais no risco basal, pareando uma pessoa não vacinada com uma pessoa vacinada na data da vacinação (e encerrando a observação quando a primeira for vacinada, se for o caso).

Viés do Tempo Imortal

Como mencionei acima, os autores excluíram alguns eventos. Eles escrevem:

“Foram excluídos os eventos ocorridos em pacientes com vacinação documentada <14 dias antes da data índice. A data índice foi definida como a data que ocorresse primeiro entre a data do teste de influenza associado ou a data da visita ao pronto-socorro/unidade de atendimento de urgência ou internação.”

A exclusão de eventos precoces em indivíduos vacinados é uma fonte conhecida de viés , levando a uma associação inversa com a vacinação e adicionando um componente de viés ao efeito estimado. Tanto o nome — viés de tempo imortal — quanto o mecanismo são muito técnicos para serem explicados aqui.

Recentemente, mostrei como o viés de tempo imortal operou em um estudo de uma vacina contra a Covid-19 no Catar. A remoção desse viés, pela inclusão desses eventos iniciais, alterou drasticamente as estimativas de eficácia, às vezes reduzindo-as pela metade. Se esse viés for removido no estudo da vacina contra a gripe, as estimativas de eficácia na faixa de 30% a 40% podem cair para 20% ou menos.

Quantos eventos iniciais foram excluídos? Provavelmente muitos, mas o número está oculto. De acordo com um fluxograma, quase 2,000 consultas ambulatoriais foram excluídas porque a vacinação ocorreu de 1 a 13 dias antes da data de referência ou porque o estado vacinal era desconhecido. Não há detalhamento.

Quanta da eficácia estimada na rede VISION se deve à combinação do viés de tempo imortal e à confusão causada por tendências temporais no risco de base? Não posso oferecer uma resposta quantitativa, mas certamente é uma grande parte, senão toda, da associação. Em outro estudo, demonstrei eficácia zero da vacina contra a gripe naquela temporada, reanalisando dados de um estudo de coorte que relatou eficácia contra infecções sintomáticas e assintomáticas.

Existem outras conclusões questionáveis ​​no estudo, que serão discutidas no restante da publicação.

Menor eficácia contra hospitalização?

A tabela abaixo mostra estimativas não ajustadas e ajustadas da eficácia da vacina contra consultas ambulatoriais (à esquerda) e hospitalizações (à direita), no geral e em vários estratos.

As estimativas ajustadas para hospitalização (coluna D) foram quase sempre menores do que as estimativas ajustadas para atendimento ambulatorial (coluna B). Isso é incomum. Esperamos efeitos semelhantes ou mais fortes com o aumento da gravidade (de atendimento ambulatorial para internação), pois cada etapa adiciona um multiplicador de risco (≤1) a partir de duas sequências de probabilidades condicionais. Qual é a explicação? O que os autores têm a dizer sobre o assunto?

Em primeiro lugar, eles escrevem que "encontraram eficácia vacinal semelhante nos mesmos sistemas de saúde, tanto em ambientes ambulatoriais quanto hospitalares".

Semelhante? Uma eficácia consistentemente menor, às vezes substancialmente menor, pode ser descrita com precisão como "semelhante"?

Em segundo lugar, eles reconhecem que algo é inesperado e têm dificuldade em fornecer explicações (pouco convincentes).

O Viés do Vacinador Saudável

Na maioria das análises de consultas ambulatoriais e em todas as análises de internações hospitalares, a eficácia estimada foi menor após o ajuste (colunas A vs. B; colunas C vs. D). A explicação reside no viés de confusão. Os vacinados eram mais saudáveis ​​do que os não vacinados e, portanto, pelo menos parte da associação não ajustada reflete o melhor estado de saúde dos vacinados, o que conferiu alguma proteção.

O viés do vacinado saudável é bem conhecido. (Dediquei várias postagens a esse tópico no contexto das vacinas contra a Covid-19 .) Infelizmente, ele não pode ser completamente eliminado por modelos de regressão, por mais sofisticados que sejam. Alguns aspectos do estado de saúde não são capturados pelas variáveis ​​medidas. As chamadas estimativas ajustadas ainda são enviesadas.

Que tipo de modelos?

Os autores escrevem:

“Os modelos foram ajustados para fatores de confusão pré-especificados, incluindo idade, local do estudo e período do calendário, bem como qualquer covariável com um SMD >0.20. A idade e o período do calendário foram modelados como variáveis ​​spline cúbicas naturais. Além disso, os pesos de propensão inversa à vacinação (IPVWs) foram estimados por meio de árvores de regressão impulsionadas generalizadas e usados ​​em modelos de regressão logística para levar em conta desequilíbrios adicionais entre os grupos vacinados e não vacinados.”

Os autores utilizaram modelos excepcionalmente complexos que incluíam covariáveis ​​clássicas (algumas em forma não linear) mais ponderação pela probabilidade inversa do tratamento (IPTW) para levar em conta o “desequilíbrio adicional”. Não está claro como o “desequilíbrio adicional” foi detectado e quais variáveis ​​foram usadas para calcular os pesos. Ninguém conseguiria replicar a análise com base nessa descrição, mesmo que tivesse acesso ao conjunto de dados.

Maior eficácia em idosos?

Abaixo, é apresentado outro conjunto de resultados questionáveis. Isso foi mencionado no resumo.

Normalmente, esperamos uma eficácia menor em idosos devido à resposta imune atenuada com o envelhecimento. De fato, observamos uma eficácia vacinal um pouco menor contra consultas ambulatoriais em idosos (41% vs. 45%). Inesperadamente, porém, a eficácia contra hospitalizações é muito maior em idosos (41% vs. 23%). Um resultado confiável?

Aparentemente, os autores notaram os resultados peculiares e argumentam que "a eficácia da vacina por faixa etária não pode ser comparada diretamente, pois a maioria dos adultos jovens recebeu vacinas inativadas em dose padrão e a maioria dos adultos mais velhos recebeu produtos aprimorados, como vacinas inativadas em alta dose ou vacinas com adjuvante".

Bem, essa explicação não justifica por que o notável benefício dos "produtos aprimorados" foi observado apenas em casos de hospitalização. De fato, os autores admitem: "Apesar da maioria dos idosos vacinados terem recebido produtos de vacina aprimorados, a eficácia da vacina [em consultas ambulatoriais] foi semelhante à dos adultos mais jovens, que receberam principalmente vacinas inativadas em dose padrão."

Resumindo, esses resultados permanecem sem explicação. Não se pode confiar neles.

Desfecho de pacientes hospitalizados com gripe

Embora não seja explicitamente declarado, os autores apresentam um conjunto de resultados provenientes de um estudo de coorte aninhado.

Eles escrevem:

“Como objetivo secundário, para explorar se as características dos pacientes e os desfechos hospitalares diferiam entre os casos positivos para influenza em pacientes vacinados e não vacinados, comparamos as proporções de pacientes com desfechos clínicos mais graves de acordo com o status de vacinação contra influenza, estratificadas por idade (18–64, ≥65 anos)...”

Em outras palavras, eles compararam o desfecho, incluindo óbitos, de pacientes hospitalizados com gripe de acordo com seu estado vacinal. Infelizmente, não tentaram ajustar para as características basais, portanto, a inferência é limitada. Vou me concentrar na taxa de letalidade em idosos (quase 70% de todas as mortes).

Na população de pacientes idosos hospitalizados com gripe, os vacinados eram mais velhos e apresentavam um quadro clínico mais grave do que os não vacinados, mas as diferenças foram geralmente pequenas. A taxa de mortalidade dos primeiros foi 50% maior: razão de risco = 4.0/2.7 = 1.5. Embora não seja possível um ajuste formal, podemos tentar alguns exemplos hipotéticos.

Suponha que a vacinação tenha sido útil e que o efeito real varie de uma razão de risco de 0.5 a 0.75 (50% a 25% de eficácia contra a morte) caso um idoso seja hospitalizado devido à gripe. Nesse caso, o viés de confusão deveria ter alterado uma razão de risco de 0.75 (verdadeira) ou 0.5 (verdadeira) para 1.5 (enviesada), o que representa uma mudança de duas vezes (1.5/0.75) ou três vezes (1.5/0.5) na escala da razão. Se isso for verdade, trata-se de um viés de confusão extremo, talvez mais forte do que o esperado considerando as diferenças relatadas na idade e em algumas características basais. A vacina contra a gripe ofereceu alguma proteção a esses pacientes?

É interessante ler a descrição que os autores fazem desses dados. Eles escrevem:

“As características demográficas basais e as condições médicas subjacentes foram semelhantes entre os grupos vacinados e não vacinados dentro dessa faixa etária… A porcentagem de pacientes que apresentaram desfechos clínicos graves durante a internação hospitalar, incluindo admissão em UTI, necessidade de ventilação mecânica invasiva ou óbito, foi semelhante entre os grupos de vacinação.”

Eles nem sequer alegam qualquer benefício oculto. Consideram que não há fatores de confusão significativos, mas admitem que a diferença na taxa de mortalidade (4.0% vs. 2.7%) é "similar". Seguindo esse raciocínio, podemos nos perguntar se a vacinação aumentou o risco de morte nesses pacientes.

Epílogo

Optei por examinar um artigo específico em vez de criticar a metodologia genérica porque esse artigo demonstrou uma série de problemas, alguns dos quais são comuns a outros estudos sobre a vacina contra a gripe realizados pelo CDC.

Como ensaios randomizados nunca serão realizados, outros delineamentos devem ser buscados. Mencionei duas possibilidades em posts anteriores: 1) Um estudo de coorte com dois desfechos: infecção sintomática e infecção assintomática; 2) Um delineamento de regressão descontínua . Até o momento, nenhum deles demonstrou efeitos promissores da vacina anual contra a gripe.

Republicado do Medium