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Preâmbulo
O periódico biomédico seria o local ideal para a publicação deste trabalho. No entanto, a probabilidade de um artigo ser aceito por qualquer periódico convencional é nula. Por quê? Porque os resultados são revolucionários, como indica o título.
Este post é técnico, mas o preâmbulo não. Para o leitor não acadêmico, o preâmbulo servirá a dois propósitos: 1) compartilhar uma história interessante sobre a evolução deste trabalho; 2) fornecer um resumo simples do que descobri.
Então, fique comigo pelo menos até o final desta seção.
Embora eu tenha mais de 200 publicações científicas, apenas algumas foram verdadeiramente inovadoras, no sentido de uma ideia criativa que levou a uma descoberta interessante. A maioria era ciência "normal", sem inspiração. Muitas vezes me perguntei como esses raros casos surgiram e, em retrospectiva, nunca foi resultado de reflexão prolongada. Em vez disso, foi uma faísca inexplicável, um momento em que uma ideia me veio à mente do nada, ou algumas pontas soltas se conectaram. Este trabalho teve um pouco de ambos.
Eu nunca confiei nos resultados do estudo da Pfizer. Aquela eficácia de 95% contra um vírus respiratório era boa demais para ser verdade — sem precedentes no contexto de uma infecção respiratória viral. Eu não conseguia, no entanto, imaginar o que poderia ter dado errado.
Trabalhando em um projeto recente postarConcluí que o problema deve ter sido a identificação dos casos. Por algum motivo, muitos casos não foram detectados no grupo vacinado e, portanto, os resultados originais não são confiáveis. Existe alguma outra maneira de estimar a verdadeira eficácia contra a infecção sintomática a partir dos dados do ensaio clínico? "Provavelmente não" é a resposta esperada.
Por coincidência, descobri outro documento sobre o ensaio clínico da Pfizer, intitulado "Relatório Final Completo do Estudo Clínico". Nesse extenso documento, a Pfizer incluiu estimativas da eficácia contra infecção assintomática, baseadas em um exame de sangue realizado em todos os participantes (anticorpos anti-N).
Existe alguma maneira de estimar a eficácia contra infecções sintomáticas a partir da eficácia contra infecções assintomáticas??
Essa foi a faísca: formular uma pergunta que ligasse duas pontas soltas. Respondê-la não foi muito difícil. Simples trabalho computacional.
Toda análise se baseia em algumas premissas ou suposições. Aqui, precisei de duas:
Primeiramente, parti do pressuposto de que a vacina não previne a infecção. Ela pode apenas prevenir os sintomas quando a pessoa já está infectada. Essa premissa é amplamente aceita atualmente, e eu consegui demonstrá-la indiretamente nos dados do estudo.
Minha segunda hipótese tinha a ver com a divisão das infecções entre assintomáticas e sintomáticas. Existem dados sobre o assunto, incluindo dados que consegui extrair do ensaio clínico.
O restante do trabalho consistiu apenas em uma equação simples que peguei emprestada de um artigo antigo e algumas linhas em uma planilha do Excel, que mostrarei no final.
Eu prometi um spoiler:
De mais de meia dúzia de cálculos diferentes, um resultou em eficácia zero, outro em 50% e todos os demais em até 25%. Devemos seguir a maioria: não passou de 25%. E isso antes mesmo de o efeito diminuir…
Fontes de dados
Para combinar dados sobre infecções assintomáticas e sintomáticas, precisei encontrar um intervalo de tempo relevante no qual ambos os tipos de dados estivessem disponíveis. Esse intervalo foi entre a segunda dose (administrada 21 dias após a primeira dose) e um mês depois, período em que a eficácia relatada variou entre 90.5% e 94.8%.
Os dados provinham de duas fontes: a famosa papel in da New England Journal of Medicine e o documento da Pfizer que mencionei no preâmbulo, que presumivelmente foi submetido à FDA. Abaixo, você encontrará capturas de tela dos dados que utilizei. Retângulos vermelhos foram adicionados.
Fonte: O New England Journal of Medicine
Fonte: um documento da Pfizer intitulado "Relatório Final Completo do Estudo Clínico"
Análise preliminar
A tabela inicial é simples: o número de casos de infecção sintomática e infecção assintomática nos dois braços do estudo, no período de um mês após a segunda dose.
Os números na coluna da direita foram transcritos da tabela 36 acima. O número 4 é baseado no gráfico, e o número 90 foi estimado a partir da tabela abaixo do gráfico: 21 casos em 7 dias entre a dose 2 e o dia 6 (o dia 7 pertence à próxima categoria). Isso representa 3 casos por dia e 90 casos em 30 dias. Obtemos uma estimativa semelhante considerando 275 casos em cerca de 100 dias, dada uma inclinação constante.
A frequência de infecções assintomáticas no grupo placebo é de cerca de 50%, o que é razoável. As estimativas na literatura variam de um terço a metade de todas as infecções. Tanto 50% quanto 30% serão usados posteriormente no cálculo.
Como será explicado em breve, o número na célula superior direita (34) está errado, mas usarei a tabela para calcular as razões de risco (RR) e as razões de chances (OR) para ilustrar vários pontos básicos.
O risco é interpretado como probabilidade, que é estimada por uma proporção. As chances são formalmente definidas como a razão entre probabilidades complementares (por exemplo, 0.514/0.486 abaixo), mas podem ser calculadas como a razão entre um evento e o evento complementar (por exemplo, as chances de infecção sintomática no grupo placebo são 90/85).
A tabela e os tópicos abaixo referem-se a pessoas. que foram infectados.
- Se a vacinação reduz a probabilidade de infecção sintomática (RR=0.20; eficácia=80%), ela deve aumentar a probabilidade de infecção assintomática (RR=1.84; eficácia=-84%). Uma eficácia negativa, neste caso, é obviamente um resultado positivo. Por analogia, se um tratamento reduz a letalidade de uma doença, ele aumenta a sobrevida dos pacientes.
- O RR da infecção sintomática (0.20) NÃO é o inverso do “RR” da infecção assintomática (1/1.84=0.54). Trata-se de um fenômeno estatístico genérico.
- Em contrapartida, a razão de chances (OR) da infecção sintomática (0.11) é o inverso da OR da infecção assintomática (1/9 = 0.11). Esse também é um fenômeno genérico, o que será útil.
Observe que, para ambos os resultados, a razão de chances está mais distante do valor nulo do que a razão de risco: 0.11 < 0.20 < 1 e 9.00 > 1.84 > 1. Essa é uma relação bem conhecida.
Eu dediquei um recente postar aos dados sobre infecções assintomáticas no estudo da Pfizer. Em resumo, as estimativas que eles relataram (tabela 36 acima), de eficácia de 50% a 60%, estão erradas porque o exame de sangue deixa de detectar muito mais infecções pós-vacinação do que infecções em pessoas não vacinadas. Com base em dados de dois estudos — um relatando sobre a vacina da Pfizer e outro sobre a vacina da Moderna — a verdadeira porcentagem de infecções pós-vacinação é de duas a três vezes a porcentagem que apresenta soroconversão. Aplicando três fatores de correção desse intervalo à célula superior (em negrito), obtemos os seguintes resultados para infecção sintomática.
Após corrigir o número de infecções assintomáticas no grupo vacinado, as estimativas de eficácia contra infecções sintomáticas — em pessoas infectadas — estão de acordo com os resultados relatados um mês após a segunda dose: entre 90% e 95%. Isso é tranquilizador.
Mais importante ainda, a semelhança das estimativas nos participantes infectados com as estimativas em todos os participantes corrobora a primeira hipótese. Todos os efeitos sobre a infecção sintomática, conforme relatado no ensaio clínico, correta ou incorretamente, foram devidos à prevenção dos sintomas durante a infecção. A vacina não preveniu infecções. Até então desconhecido, o ensaio clínico estimou, na verdade, o efeito sobre os sintomas. quando infectado.
Estimando a verdadeira eficácia contra infecções sintomáticas.
Os resultados do ensaio clínico, e da minha análise complementar acima, pressupõem a contagem correta de casos sintomáticos no grupo vacinado. Se esse número (por exemplo, 4 acima) Não se pode confiarNenhum dos conjuntos de resultados é válido.
Podemos evitar a necessidade de depender desse número? Podemos obter RR (infecção sintomática) a partir da RR (infecção assintomática)? Já sabemos como obter um intervalo corrigido para este último.
Conforme explicado anteriormente, não podemos simplesmente calcular o inverso da razão de risco porque
Mas a seguinte igualdade é válida para a razão de chances.
A razão de risco e a razão de chances não são iguais (a menos que sejam iguais a 1). No entanto, existe uma relação não linear. função que os conecta.
Que pode ser reorganizada para calcular a razão de chances a partir da razão de risco, se necessário.
p0 é o “risco basal”. No nosso caso, é a probabilidade de infecção assintomática ou a probabilidade de infecção sintomática nos não vacinados (grupo placebo), dependendo do desfecho de interesse.
Assim, temos um percurso computacional da razão de risco da infecção assintomática para a razão de risco da infecção sintomática que não depende da contagem correta de infecções sintomáticas no grupo vacinado.
Análise sensitiva
Como mostrado anteriormente (tabela 36), a eficácia relatada contra infecção assintomática foi de 50% a 60%, o que significa uma razão de risco entre 0.4 e 0.5. Utilizei 0.5. Os resultados são piores (menor eficácia contra infecção sintomática) quando a razão de risco é 0.4, portanto, mostro apenas um exemplo, o melhor resultado.
Minha análise de sensibilidade incluiu dois fatores variáveis:
- Três fatores de correção (2, 2.5, 3) da razão de risco de infecção assintomática para compensar a subdetecção de infecções pós-vacinação pelo teste sanguíneo de anticorpos anti-N. Uma razão de risco relatada (enviesada) de 0.5 é corrigida para 1, 1.25 e 1.5, respectivamente. A vacinação não tem efeito ou aumenta o “risco” (probabilidade) de infecção assintomática.
- Duas proporções de infecção assintomática: 0.5, conforme observado nos dados, e 0.3, o limite inferior encontrado na literatura.
Estes são os resultados (eficácia da vacina em negrito).
Se a razão de risco corrigida para infecção assintomática for 1, o cálculo é redundante. A vacina não tem efeito sobre nenhum dos tipos de infecção, independentemente da proporção de infecções assintomáticas.
Caso contrário, para ilustrar os passos, considere a segunda linha. Uma razão de risco enviesada de infecção assintomática (0.5), conforme relatado pela Pfizer, é corrigida para 1.25. Supondo que 50% das infecções sejam assintomáticas (pConsiderando 0 = 0.5 na equação de conversão, obtemos uma razão de chances de 1.667. Tomando o inverso, obtemos a razão de chances de infecção sintomática (0.6). Convertendo essa razão de chances em uma razão de risco, obtemos 0.75, o que representa uma eficácia de 25% contra infecção sintomática.
Os resultados falam por si. Com uma única exceção, estão mais próximos de zero do que de 95%.
Epílogo
Os resultados são válidos? Eu acho que sim, claro.
Será que estou errado? Ninguém nunca está errado. No entanto, alguém terá que me mostrar onde estou errado ao longo da análise, e isso é improvável. Será que esta publicação sequer suscitará uma resposta do lado oposto? Para a maioria das pessoas, incluindo cientistas, questionar um estudo antigo é uma tempestade num copo d'água. (Esquecem-se de que a busca pela verdade não tem prazo de validade.)
Mas talvez um milagre aconteça. Talvez funcionários do NIH ou do FDA leiam esta publicação, avaliem a validade dos resultados e peçam a alguns metodologistas que os revisem. Se os resultados não forem contestados, eles enviarão minha análise e essas revisões à Pfizer, solicitarão uma resposta e tornarão tudo público.
Posso usar uma frase famosa?
Eu tenho um sonho.
Reconhecimento
Agradeço a Tomas Fürst pelos comentários sobre uma versão preliminar desta publicação.
Republicada a partir de Suporte:
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Dr. Eyal Shahar é professor emérito de saúde pública em epidemiologia e bioestatística. Sua pesquisa se concentra em epidemiologia e metodologia. Nos últimos anos, o Dr. Shahar também fez contribuições significativas para a metodologia de pesquisa, especialmente no domínio de diagramas causais e vieses.
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