Os resultados utilizados em ensaios clínicos com medicamentos psiquiátricos não são significativos, e diagnósticos psiquiátricos e nomes de classes de medicamentos também são problemáticos. De acordo com o DSM-5, a depressão grave "causa sofrimento clinicamente significativo ou prejuízo no funcionamento social, ocupacional ou em outras áreas importantes do funcionamento".¹ Acontece o contrário. As pessoas ficam deprimidas porque enfrentam dificuldades na vida, não porque são atacadas por algum monstro da depressão que pode ser eliminado com os chamados antidepressivos, como antibióticos que podem matar bactérias.
Os pacientes querem ter níveis normais de funcionamento e desfrutar de uma vida significativa.2 No entanto, não vi um único estudo controlado por placebo de medicamentos para depressão que relatasse tais resultados, exceto um, que foi antiético porque os medicamentos foram abruptamente retirados de metade dos pacientes, o que os prejudicou substancialmente, pois desenvolveram sintomas de abstinência.3 Pacientes em uso de paroxetina relataram piora estatisticamente significativa no desempenho profissional, nos relacionamentos, nas atividades sociais e no desempenho geral. O estudo foi patrocinado pela Eli Lilly, fabricante da fluoxetina, que possui um metabólito ativo com meia-vida de uma a duas semanas. Portanto, pouco dano será causado aos pacientes em uso de fluoxetina durante um período de cinco dias em que o medicamento foi trocado para placebo sem o conhecimento dos pacientes.
Os resultados em ensaios clínicos com medicamentos psiquiátricos são medidos em escalas de avaliação, embora os resultados não possam nos dizer se os pacientes melhoraram de alguma forma significativa para eles. Podemos, porém, excluir essa possibilidade, pois os efeitos obtidos com essas escalas são consideravelmente menores do que a diferença clinicamente menos relevante em relação ao placebo, tanto para medicamentos para depressão quanto para psicose.4 Portanto, os medicamentos não funcionam, nem mesmo para graus muito graves de depressão.4 Não é isso que dizem aos pacientes.
Hocus Pocus Estatístico
Ouvimos constantemente falar sobre os grandes efeitos dos medicamentos psiquiátricos. Isso geralmente ocorre porque os dados em uma escala de classificação são dicotomizados em termos do número de pacientes que melhoraram em um ato de manipulação estatística.
Um editorial anônimo recente no Lanceta ilustra isso.5 Citou uma meta-análise de rede de 2018 realizada por Cipriani et al.,6 observando que “todos os antidepressivos são mais eficazes do que o placebo em adultos com diagnóstico de transtorno depressivo maior, com razões de chances variando entre 2.23 e 1.37” (não houve média para todos os medicamentos na meta-análise, mas teria sido em torno de 1.7).
Quase dobrar a taxa de resposta parece muito impressionante, mas não foi.7 Cipriani et al. também relataram que a diferença média padronizada foi de apenas 0.30, semelhante a outras meta-análises.8,9 A diferença em relação ao placebo é de apenas cerca de 2 na escala de depressão de Hamilton,6,8-10 muito menor do que o clinicamente relevante. O menor efeito que pode ser percebido nesta escala é de 5 a 6,11 e o efeito clinicamente relevante mínimo é, obviamente, maior do que o mínimo que pode ser percebido.
É altamente enganoso dicotomizar dados em uma escala de classificação e relatar pacientes que melhoraram em um determinado grau. Essa manipulação estatística transforma palha em ouro, transformando a ineficácia na ideia tão alardeada de que os antidepressivos funcionam.12 conforme expresso em uma manchete no Guardian quando a meta-análise de Cipriani foi publicada.13 Ao categorizar as pessoas em respondedores e não respondedores, Cipriani et al. transformaram uma pequena diferença de 2 pontos nas pontuações dos sintomas de depressão10 na ilusão de que você tem duas vezes mais probabilidade de responder se tomar um medicamento para depressão em comparação com um placebo.
A "resposta" relatada nos ensaios é um valor artificial construído pela categorização dos dados usando um ponto de corte arbitrário. Não há distinção natural entre apresentar uma resposta e não apresentar uma resposta.12 As pessoas melhoram em graus diferentes.
Não é de surpreender que os estatísticos tenham aconselhado não categorizar dados de escalas dessa maneira.14,15 Taxas de resposta derivadas de medidas contínuas não acrescentam informações e podem criar uma ilusão injustificada de eficácia clínica. O psicólogo Irving Kirsch e a psiquiatra Joanna Moncrieff demonstraram o quão absurdo isso é.16 Diferenças relativamente pequenas nas pontuações de melhoria podem produzir diferenças relativamente grandes nas taxas de resposta.
A definição de resposta mais comumente usada, que também foi usada no artigo de Cipriani, é uma redução de 50% nos sintomas depressivos.16 Como a pontuação média de Hamilton na linha de base em ensaios clínicos é de cerca de 24, o critério de resposta para um paciente médio seria 12. Assim, um paciente com uma melhora de 11 seria classificado como não respondedor, mesmo que a melhora seja mais de cinco vezes maior do que a diferença entre medicamento e placebo de 2.
Número necessário para tratar também é Hocus Pocus
O que acabei de discutir se aplica a todos os medicamentos psiquiátricos. Em outras áreas da medicina, não aceitaríamos tais manipulações.
O número necessário para tratar (NNT) para beneficiar um paciente também é um truque de mágica. Não se trata do número de pacientes que se deve tratar para que uma pessoa a mais melhore; trata-se do número de pacientes que se deve tratar para que uma pessoa a mais ultrapasse o critério de resposta arbitrário e sem sentido.16
Um artigo, cujo título afirmava que o NNT é uma medida subutilizada do efeito do tratamento em psicofarmacologia, relatou que o NNT para medicamentos usados para depressão, mania, transtorno bipolar, esquizofrenia, transtorno do pânico, fobia social e transtorno obsessivo-compulsivo estava na faixa de 3 a 6.17
Para o TDAH, uma meta-análise de baixa qualidade, que não avaliou o risco de viés nos estudos individuais, relatou efeitos enormes dos estimulantes, que os autores traduziram em um NNT de apenas cerca de 2-3.18 Duas revisões Cochrane realizadas pelos meus funcionários descobriram que todos os ensaios já realizados com metilfenidato para TDAH apresentavam alto risco de viés,19,20 e uma terceira revisão Cochrane que não deu a devida atenção a isso foi retirada depois que protestamos.21
Em 2014, importantes psiquiatras britânicos afirmaram que os antidepressivos estão entre os medicamentos mais eficazes que temos em toda a medicina e que eles têm uma capacidade impressionante de prevenir a recorrência da depressão, com um NNT de cerca de três.22 O problema é que, nos testes que mostraram esses efeitos, metade dos pacientes continuou tomando o medicamento contra depressão depois de se recuperar, enquanto a outra metade passou a tomar placebo e desenvolveu sintomas de abstinência que foram mal interpretados como recaída.4,23 Como são necessários apenas dois pacientes para obter um com sintomas de abstinência quando um medicamento é interrompido,24 não pode existir um NNT para evitar a recorrência, apenas um número necessário para causar dano (NNH), que é dois.
A razão mais importante pela qual o NNT para um medicamento psiquiátrico é uma ilusão25 é que mais pacientes são prejudicados do que beneficiados. Danos e benefícios raramente são medidos na mesma escala, mas quando os pacientes em um estudo controlado por placebo decidem se vale a pena continuar no estudo, eles fazem um julgamento sobre se os benefícios percebidos superam os danos.
Meu grupo de pesquisa fez essa análise com base em relatórios de estudos clínicos que obtivemos de reguladores de medicamentos, e descobrimos que 12% mais pacientes abandonaram o tratamento com pílulas para depressão do que com placebo (P < 0.00001).26 Isso significa que não pode haver um NNT para comprimidos para depressão, apenas um NNH. Nossa meta-análise mostrou que esse número é cerca de 25.
A narrativa psiquiátrica, que fala sobre medicamentos eficazes e seguros,7 é enganoso. Se quebrarmos uma perna, não ficaríamos satisfeitos com um tratamento que reduzisse a dor tão pouco a ponto de não sentirmos a diferença em relação ao placebo, enquanto a perna ainda estiver quebrada. E, quer tenhamos um problema psiquiátrico ou físico, queremos ser curados, o que nenhum medicamento psiquiátrico consegue.4
Referências
1 Associação Psiquiátrica Americana. Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais. 5ª edição. Washington: American Psychiatric Publishing Group; 2013.
2 Gøtzsche PC. Um novo é necessário um paradigma para testar medicamentos psiquiátricos. Mad in America 2023; 25 de fevereiro.
3 Michelson D, Fava M, Amsterdam J, et al. Interrupção do tratamento com inibidor seletivo de recaptação de serotonina. Ensaio duplo-cego, controlado por placebo. Br J Psiquiatria 2000; 176: 363-8.
4 Gøtzsche PC. Livro didático de psiquiatria crítica. Copenhague: Instituto para a Liberdade Científica; 2022, páginas 45 e 72 (disponível gratuitamente).
5 50 anos de ISRSs: avaliando benefícios e malefícios. Lanceta 2025; 405: 1641.
6 Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Eficácia comparativa e aceitabilidade de 21 medicamentos antidepressivos para o tratamento agudo de adultos com transtorno depressivo maior: uma revisão sistemática e meta-análise de rede. Lanceta 2018; 391: 1357-66.
7 Gøtzsche PC. Protegendo a falsa narrativa sobre antidepressivos. Mad in America 2025; 7 de julho.
8 Jakobsen JC, Katakam KK, Schou A, et al. Inibidores seletivos de recaptação de serotonina versus placebo em pacientes com transtorno depressivo maior: uma revisão sistemática com meta-análise e análise sequencial de ensaios clínicos. BMC Psychiatry 2017; 17: 58.
9 Stone MB, Yaseen ZS, Miller BJ et al. Resposta à monoterapia aguda para transtorno depressivo maior em ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo submetidos à Food and Drug Administration dos EUA: análise de dados individuais de participantes. BMJ 2022; 378: e067606.
10 Munkholm K, Paludan-Müller AS, Boesen K. Considerando as limitações metodológicas na base de evidências de antidepressivos para depressão: uma reanálise de uma meta-análise de rede. Abrir BMJ 2019; 9: e024886.
11 Leucht S, Fennema H, Engel R, et al. O que significa HAMD? J afetam Disord 2013; 148: 243-8.
12 Moncrieff J. Desequilíbrio químico: a construção e a destruição do mito da serotonina. Padstow: Flint; 2025.
13 Boseley S. Os medicamentos funcionam: os antidepressivos são eficazes, mostra estudo. a Guardian 2018; 22 de fevereiro.
14 Royston P, Altman DG, Sauerbrei W. Dicotomização de preditores contínuos em regressão múltipla: uma má ideia. Estatística Med 2006; 25: 127-41.
15 Altman DG, Royston P. O custo da dicotomização de variáveis contínuas. BMJ 2006; 332: 1080.
16 Kirsch I, Moncrieff J. Ensaios clínicos e a ilusão da taxa de resposta. Ensaios clínicos contemporâneos 2007; 28: 348-51.
17 Pinson L, Gray GE. Psicofarmacologia: número necessário para tratar: uma medida subutilizada do efeito do tratamento. Serviço Psiquiatra 2003; 54: 145-6.
18 Faraone SV, Glatt SJ. Uma comparação da eficácia de medicamentos para transtorno de déficit de atenção/hiperatividade em adultos usando meta-análise de tamanhos de efeito. J Clin Psychiatry 2010; 71: 754-63.
19 Storebø OJ, Ramstad E, Krogh HB, et al. Metilfenidato para crianças e adolescentes com transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). Banco de Dados Cochrane Syst Rev 2015; 11: CD009885.
20 Boesen K, Paludan-Müller AS, Gøtzsche PC, et al. Metilfenidato de liberação prolongada para transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) em adultos. Banco de Dados Cochrane Syst Rev 2022; 2: CD012857.
21 Boesen K, Saiz LC, Erviti J, et al. A Colaboração Cochrane retira uma revisão sobre metilfenidato para adultos com transtorno de déficit de atenção e hiperatividade. Eu Baseado em Evidênciasd 2017;22:143-7.
22 Nutt DJ, Goodwin GM, Bhugra D, et al. Ataques aos antidepressivos: sinais de estigma arraigado? Lancet Psychiatry 2014; 1: 103-4.
23 Gøtzsche PC, Demasi M. Intervenções para ajudar os pacientes a abandonar os medicamentos para depressão: uma revisão sistemática. Int J Risk Saf Med 2024; 35: 103-16.
24 Davies J, Read J. Uma revisão sistemática sobre a incidência, gravidade e duração dos efeitos da abstinência de antidepressivos: as diretrizes são baseadas em evidências? Behavior Behavior 2019; 97: 111-21.
25 Gøtzsche PC. O número necessário para tratar com um medicamento psiquiátrico para beneficiar um paciente é uma ilusão. Mad in America 2022; 13 de dezembro.
26 Sharma T, Guski LS, Freund N, et al. Taxas de abandono em ensaios clínicos controlados por placebo de medicamentos antidepressivos: uma revisão sistemática e meta-análise baseada em relatórios de estudos clínicos. Int J Risk Saf Med 2019; 30: 217-32.
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