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Um recente crítica levanta uma série de reivindicações a respeito da minha neste artigo. Esta resposta aborda os pontos substantivos diretamente, concentrando-se apenas nas evidências.
Ao avaliar novas intervenções para recém-nascidos saudáveis, apresentar o histórico completo de segurança – incluindo cada morte – não é opcional; é uma obrigação fundamental. Isso é sempre verdade, mas no caso do clesrovimabe da Merck, foi especialmente crítico: a FDA não apresentou o produto ao seu comitê consultivo, alegando que ele "não era o melhor da categoria".
Isso deixou o ACIP como o só fórum público encarregado de analisar o produto. Em vez de duas camadas independentes de supervisão, havia apenas uma. Nessas circunstâncias, ocultar ou minimizar as mortes significava que o ACIP – a única salvaguarda – não tinha o panorama completo necessário para proteger bebês e famílias.
Antes de abordar as questões de fundo, dois esclarecimentos são necessários:
Uma grande parte da crítica é dedicada à vida pessoal ad hominem Observações. Tal retórica não honra os princípios do debate científico e é contrária ao que a ciência deveria representar. Portanto, não abordarei esses ataques com mais detalhes.
Algumas das primeiras afirmações da crítica dizem respeito, na verdade, a uma neste artigo da Dra. Maryanne Demasi, que citei. Como os incluí, vou esclarecê-los brevemente:
- “O CDC dividiu as faixas etárias (0-37 dias vs. 38 dias-8 meses) por razões epidemiológicas sólidas, não para ocultar um sinal.”
Meu artigo destacou que a divisão eliminou a significância estatística. Um cálculo unificado mostra um aumento de quase quatro vezes no risco de convulsões, um sinal que nunca foi apresentado ao ACIP. A divisão não foi explicada durante a reunião e ocorreu exatamente no momento em que as vacinações de rotina começaram. Mesmo que vacinas adicionais sejam um fator de confusão, isso não isenta o CDC de sua obrigação de apresentar a análise combinada. Um comitê consultivo merece ver os resultados estratificados e combinados.
- “Agrupar as duas faixas etárias não é epidemiologicamente válido.”
Escrevi explicitamente que o problema reside na apresentação de apenas uma única análise estratificada que removeu o sinal. Boas práticas de farmacovigilância exigem análises de sensibilidade, incluindo janelas agrupadas e modelos alternativos. Uma análise agrupada é padrão na vigilância pós-comercialização, e o CDC também deveria tê-la demonstrado.
Além da disputa factual, este argumento demonstra uma falácia metodológica: invoca o rigor epidemiológico seletivamente. O crítico descarta a análise de segurança agrupada como "inadequada", ignorando que a análise agrupada é exatamente a prática padrão para eventos adversos raros. Essa aplicação seletiva de rigor é, em si, anticientífica. A mesma inconsistência aparece no tratamento dos intervalos de confiança: intervalos amplos não tornam os resultados insignificantes; significam que grandes riscos não podem ser descartados, e é precisamente por isso que a transparência é necessária.
Em relação à minha própria crítica, as alegações relevantes são as seguintes:
Afirmação 1: “Clesrovimab e nirsevimab são fundamentalmente diferentes, não 'quase idênticos'.”
O crítico afirma que o clesrovimabe da Merck é "fundamentalmente diferente" do nirsevimabe da Sanofi e, portanto, os resultados de segurança de um não podem ser extrapolados para o outro. No entanto, a própria FDA contradiz essa afirmação: em sua documentos oficiais de aprovação, a agência observou explicitamente que o clesrovimab era “não encaminhado a um comitê consultivo da FDA porque este medicamento não é o primeiro de sua classe”. Em outras palavras, a FDA considerou o clesrovimab como parte da mesma classe de anticorpos monoclonais de meia-vida estendida do nirsevimab e, portanto, dispensou uma revisão separada do comitê consultivo.
Se os produtos fossem realmente "fundamentalmente diferentes", a lógica dita que a FDA teria convocado uma revisão independente da segurança e eficácia do clesrovimabe. O fato de não ter feito isso prova o contrário: do ponto de vista regulatório, os dois produtos são tratados como praticamente idênticos. Os reguladores não podem ter as duas coisas – alegando diferenças fundamentais para evitar críticas, enquanto justificam a ausência de supervisão com base na semelhança.
Isso é enganoso. Os próprios revisores da FDA descreveram o desequilíbrio na mortalidade como "inesperado" e "surpreendente". A questão não é se um revisor escreveu "não relacionado", mas se o ACIP e o público tiveram acesso a todo o panorama. No estudo MELODY (nirsevimab):
O dia 440 está dentro da janela geral de acompanhamento definida pelo protocolo de 511 dias.
O estudo protocolo observa explicitamente (p. 5): “A análise final para acompanhamento de segurança será conduzida quando todos os participantes tiverem concluído a última visita do estudo (ou seja, Dia 511).” Classificá-lo como "fora de contexto" aplica-se apenas ao quadro de análise estatística mais restrito de 360 dias, não à duração oficial do acompanhamento. Em qualquer discussão sobre o balanço geral de mortalidade – e especialmente no contexto da transparência para um comitê consultivo – há a obrigação de apresentar todos os eventos ocorridos entre os dias 361 e 511, em vez de restringir o panorama apenas aos primeiros 360 dias.
No estudo CLEVER (clesrovimab):
A protocolo especificou que alguns participantes foram acompanhados por 365 dias, outros por 515 dias. Uma morte no dia 487 foi relatado (slide 11) somente como: “Uma morte ocorreu no grupo clesrovimab no dia 487 após a descontinuação do estudo (estudo descontinuado com base na recomendação do médico).” Além dessa meia frase, nenhuma informação foi fornecida. Por que o médico interrompeu a participação – foi devido a um evento adverso grave? Qual era o estado da criança entre a interrupção e o óbito? Foi uma oitava morte adicional ou uma das sete já contabilizadas? Mesmo este ponto básico não está claro.
Mas o problema não se limita a esses dois casos de nota de rodapé. Um padrão recorrente é visível em ambos os produtos: por exemplo, mortes atribuídas à SMSL, ou duas mortes por gastroenterite no estudo Nirsevimab. Teste MELODY – uma causa extremamente rara de morte em bebês saudáveis em países de alta renda. Sem cronogramas detalhados ou circunstâncias do caso, é impossível julgar se essas foram de fato coincidências aleatórias, como alegado, ou se refletem um sinal de segurança.
Normas internacionais (ICH E3, seção 12.3.2) exigem narrativas completas para cada morte e outros eventos adversos graves. Essas narrativas devem detalhar a evolução clínica, o momento exato, os resultados laboratoriais, os tratamentos e as avaliações de causalidade do investigador e do patrocinador. Este requisito não é técnico – é essencial para permitir que comitês consultivos, reguladores independentes e o público determinem se mortes inesperadas formam um padrão. Uma meia frase ou uma tabela de notas de rodapé não atendem a esse padrão.
Além disso, um briefing completo e transparente ao ACIP deveria incluir não apenas a contagem bruta de mortes por braço do estudo, mas também uma tabela estruturada listando a causa da morte, o momento e a atribuição do braço para cada caso. Esse nível de detalhamento é essencial de acordo com diversos padrões metodológicos e regulatórios. Extensão CONSORT Harms 2022 enfatiza a notificação completa e pré-especificada de danos em ensaios randomizados. Diretriz ICH E9(R1) destaca a definição clara de estimativas e o fornecimento de análises transparentes que permitam um escrutínio independente. Juntos, esses padrões deixam claro que a omissão seletiva ou a tabulação mínima de óbitos fica aquém dos requisitos internacionalmente aceitos.
Além disso, embora a FDA tenha publicado uma revisão integrada para o nirsevimabe, não forneceu narrativas completas ou cronogramas para cada morte. Para o clesrovimabe, a situação é ainda pior: o produto nunca foi submetido a um comitê consultivo da FDA, tendo sido classificado como "não o primeiro em sua classe".
Em outras palavras, não houve uma revisão pública transparente dos dados de segurança – precisamente em um programa em que os braços do estudo apresentaram um número excessivo de mortes em comparação aos controles. Sem essa revisão pública e sem a divulgação completa dos dados ao ACIP, nem os especialistas nem o público podem avaliar com precisão a relação risco-benefício.
Se o crítico possuir dados adicionais, especialmente sobre as duas mortes mencionadas no rodapé, então ocultá-los do ACIP e do público constituiria uma violação de transparência.
Mesmo além dessas falhas de transparência, o raciocínio apresentado para minimizar as mortes relatadas baseia-se em falácias metodológicas. Descartar mortes em ensaios clínicos por serem decorrentes de "causas variadas" (SMSI, gastroenterite, desnutrição) ignora o princípio fundamental da farmacovigilância: padrões podem surgir sem um mecanismo único e claro. Consistência, timing e desequilíbrio entre os braços dos ensaios clínicos são suficientes para justificar um exame mais aprofundado. A história oferece precedentes claros, como no caso do tabaco e do câncer de pulmão, onde a causalidade foi reconhecida muito antes de um mecanismo preciso ser conhecido.
Da mesma forma, a confiança nos julgamentos individuais "não relacionados" dos revisores da FDA ilustra uma falácia de apelo à autoridade. As revisões de casos individuais operam no nível de contrafactuais para pacientes individuais, enquanto o desequilíbrio na mortalidade é um sinal em nível populacional. Confundir esses níveis é um erro categórico que obscurece a verdadeira questão: se os braços do estudo diferiram sistematicamente nas taxas de mortalidade.
Afirmação 3: “Você ignora dados do mundo real que mostram reduções de 30 a 50% nas hospitalizações e 80% de eficácia no Canadá.”
Em primeiro lugar, ao avaliar a “eficácia no mundo real”, o desfecho crítico é a mortalidade. As hospitalizações podem diminuir, mas o que importa em última análise é se a intervenção salva vidas ou, inversamente, introduz novos riscos de morte. A própria FDA reconhecido “um desequilíbrio inesperado” na mortalidade nos ensaios principais.
Isso deve ser avaliado em relação à realidade: em países de alta renda, as mortes infantis relacionadas ao VSR já são extremamente raras. Nos EUA, uma pesquisa nacional estudo Um estudo de mais de 80 milhões de nascidos vivos (1999-2018) documentou uma média de apenas 28 mortes infantis por ano devido ao VSR (6.9 por 1,000,000 de nascidos vivos). Quando a doença causa tão poucas mortes em bebês saudáveis nascidos a termo, mesmo um pequeno excesso numérico de mortes nos braços do estudo é um sinal de alerta. A análise de risco-benefício não pode ignorar que a prevenção de hospitalizações em um grande número de bebês não tem sentido se o próprio produto preventivo carrega um sinal de mortalidade que pode superar a própria letalidade da doença. A transparência, portanto, exige a divulgação completa das narrativas dos casos, do momento e da estratificação, em conformidade com os padrões E3 do ICH.
Quanto aos estudos de “eficácia no mundo real” citados pelo crítico: o CDC Relatório MMWR é uma análise ecológica com grandes limitações – sem dados de cobertura em nível individual, sazonalidade pós-Covid anormal, variação regional na disponibilidade do produto (por exemplo, Houston), possível subavaliação e resultados provisórios apenas até fevereiro de 2025. Como o próprio relatório afirma: “Dados de cobertura... ainda não estão disponíveis em nível individual... padrões de circulação pós-COVID-19 podem complicar as comparações... e estes são resultados provisórios, limitados a dados disponíveis até fevereiro de 2025.”
Em outras palavras, até mesmo o CDC alerta que esses declínios nas hospitalizações não podem ser interpretados como evidência definitiva de eficácia no mundo real, e certamente não como um substituto para dados transparentes de mortalidade.
O suposto número canadense de “eficácia de 80%” é ainda mais fraco. Aqui, o crítico não cita uma publicação científica, mas um artigo popular da mídia. Imprensa canadense, que por sua vez se referia vagamente a "resultados preliminares de um estudo", sem fornecer qualquer link ou relatório acessível. Em outras palavras, o crítico desconsiderou nossa confiança em documentos regulatórios e protocolos de ensaios clínicos, ao mesmo tempo em que se baseava em reportagens jornalísticas sem comprovação científica. Tais alegações baseadas na mídia não podem substituir dados transparentes e revisados por pares sobre segurança e eficácia.
Este é um caso clássico de rigor seletivo: exigir o mais alto padrão de evidências para sinais de segurança e, ao mesmo tempo, aceitar o padrão mais baixo para alegações positivas de eficácia. Tal assimetria corrói a integridade científica.
Em conjunto, a crítica reflete falhas de raciocínio sistemático. Ela descarta análises de segurança agrupadas como "inadequadas", ao mesmo tempo em que adota, de forma acrítica, relatórios observacionais fracos, um rigor seletivo que distorce o equilíbrio científico. Trata as notas de revisão da FDA como prova de segurança, apesar de a própria agência reconhecer um "surpreendente desequilíbrio na mortalidade" e nunca ter convocado um comitê consultivo para o clesrovimabe.
Ela deturpa estatísticas ao chamar intervalos de confiança amplos de "sem sentido", quando, na verdade, eles destacam a incerteza e a possibilidade de danos clinicamente significativos. Ela retrata causas variadas de morte como evidência contra um sinal de segurança, ignorando que a farmacovigilância frequentemente detecta padrões em diversos desfechos. E, talvez o mais preocupante, ela utiliza o rótulo de "desinformação" como arma para deslegitimar a crítica metodológica, em vez de abordá-la com dados.
Em suma, não se trata de indivíduos ou debates pessoais, mas sim da proteção de bebês. Quando surge um desequilíbrio na mortalidade em ensaios clínicos com produtos destinados a recém-nascidos saudáveis, a transparência deve ser primordial. Os comitês consultivos e o público merecem a divulgação completa dos dados – narrativas, cronogramas e análises – e não apresentações seletivas ou enganosas que obscureçam sinais críticos de segurança. Omitir informações cruciais e enganar o ACIP prejudica o próprio processo consultivo e retira do público a garantia de que a segurança infantil está sendo rigorosamente protegida.
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Yaffa Shir-Raz, PhD, é pesquisadora de comunicação de risco e bolsista de ensino na Universidade de Haifa e na Universidade Reichman. Sua área de pesquisa se concentra na comunicação de saúde e risco, incluindo a comunicação de doenças infecciosas emergentes (EID), como os surtos de H1N1 e COVID-19. Ela examina as práticas usadas pelas indústrias farmacêuticas e por autoridades e organizações de saúde para promover questões de saúde e tratamentos médicos de marca, bem como práticas de censura usadas por corporações e organizações de saúde para suprimir vozes dissidentes no discurso científico. Ela também é jornalista de saúde, editora da Revista Israelense Real-Time e membro da assembléia geral do PECC.
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