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Já faz quatro anos que o mundo foi salvo, ou não, por vacinas milagrosas de mRNA contra a Covid.
Também já faz vários anos que minha primeira carta sobre o assunto foi rejeitada por um editor de um periódico biomédico. E minha série de cartas rejeitadas sobre vacinas contra a Covid continua se expandindo. O placar agora é 5 a 0. A última rejeição veio recentemente do editor do periódico. Journal of Infection, onde “Cada edição [também] traz para você… uma animada seção de correspondência”. Minha carta sem vida se referia a uma estudo do preconceito em relação aos vacinados saudáveis na Áustria.
Minha série de casos é grande o suficiente para inferir causalidade? Talvez seja. É claro que a causa comum pode ter sido a ciência de baixa qualidade. Posso oferecer, talvez, uma observação refutadora? Minha segunda letra (rejeitado por The Lancet) teria exposto em 2021 o que Høeg et al. expuseram em 2023 em um carta que de alguma forma entrou em O New England Journal of Medicine. Um editor descuidado, eu acho. Talvez ele ou ela não seja mais editor.
Tenho certeza de que minha quinta carta rejeitada foi apenas mais um texto mal escrito, sem mérito científico. Certamente não teve nada a ver com a possibilidade de que a carta, juntamente com a resposta dos autores, pudesse ter levado a descobertas perturbadoras. Então, deixe-me compartilhar minha carta aqui. Você será o juiz. novamente: digno ou sem mérito?
Para tornar a análise mais interessante, incluirei uma análise mencionada na carta (sem revelar o resultado assustador). No entanto, não foi difícil calculá-la. O artigo apresenta evidências de mortes relacionadas à vacina — por Covid — dentro de duas semanas após a aplicação da vacina em pessoas previamente infectadas. Ou, deixe-me expressar de forma mais conservadora: as evidências são pelo menos tão boas quanto as do artigo sobre a eficácia da vacina contra mortes por Covid no outono de 2021.
A Carta
15 de maio de 2025
Journal of Infection
Para o Editor:
Riedmann et al. relatam uma análise abrangente e cuidadosa do fenômeno dos vacinados saudáveis na Áustria, que incluiu uma nova abordagem.1 Os não vacinados foram pareados com os vacinados em diversas variáveis, e os autores compararam diversos desfechos ao longo de duas semanas após a conclusão das diferentes doses. A Tabela 3 (artigo) e as Tabelas S44-S45 (documento suplementar) mostram os resultados para mortalidade por todas as causas, mortalidade não relacionada à COVID-19 e mortalidade por COVID-19.
Como o viés em relação à vacinação saudável diminui com o tempo, seria interessante estender a análise das coortes pareadas para 4 e 8 semanas. Numerosos estudos estimaram a eficácia em um ou dois meses após a vacinação, o que às vezes coincidiu com a duração de uma onda de COVID-19.
Os autores mencionam um método rudimentar de correção, derivado da ideia de ajuste da razão de taxa de eventos anteriores.2-5 A razão de risco da mortalidade por COVID-19 é dividida pela razão de risco da mortalidade não relacionada à COVID-19. Embora não seja perfeita, pode fornecer mais informações quando o acompanhamento for estendido e o número de mortes por COVID-19 for maior. A aplicação do método para 19 mortes por COVID-19 (Tabela 3, vacinação primária completa) ainda é suficiente para remover o viés. Após a correção rudimentar, a razão não é mais inferior a 1, independentemente de serem utilizadas razões de risco ou razões de taxa.
Em outra nota, parece que as taxas de risco nas Tabelas S44-S45 foram rotuladas incorretamente como taxas de risco e taxas de risco ajustadas.
Atenciosamente,
Eyal Shahar, MD, MPH
Professor Emérito
Universidade do Arizona
Referências:
- Riedmann U, Chalupka A, Richter L, et al. Vieses de saúde subjacentes em receptores de vacinação contra SARS-CoV-2 previamente infectados: um estudo de coorte. Journal of Infection, Volume 90, Edição 6, 2025, 106497, ISSN 0163-4453, https://doi.org/10.1016/j.jinf.2025.106497
- Tannen RL, Weiner MG, Xie D. Estudos replicados de dois ensaios clínicos randomizados de inibidores da enzima conversora de angiotensina: validação empírica adicional da "razão de taxa de eventos anteriores" para ajuste de confusão não medida por indicação. Segurança de Medicamentos Farmacoepidemiol. 2008 julho;17(7):671-85. doi: 10.1002/pds.1584. PMID: 18327852
- Pálinkás A, Sándor J. Eficácia da vacinação contra COVID-19 na prevenção da mortalidade por todas as causas entre adultos durante a terceira onda da epidemia na Hungria: estudo de coorte retrospectivo nacional. Vacinas (Basileia). 2022 de junho de 24;10(7):1009. doi: 10.3390/vaccines10071009. PMID: 35891173; PMCID: PMC9319484.
- Atanasov V, Barreto N, Whittle J, et al. Compreendendo a eficácia da vacina contra COVID-19 contra a mortalidade usando uma nova medida: a porcentagem de excesso de mortalidade por COVID. Vacinas (Basileia). 2023 de fevereiro de 7;11(2):379. doi: 10.3390/vaccines11020379. PMID: 36851256; PMCID: PMC9959409.
- Shahar E. Sobre métodos para eliminar o viés da vacinação saudável. Em: Tópicos em Epidemiologia e Estatística. E-books Amazon Kindle (2025)
A rejeição
Dois dias depois, uma mensagem com texto padrão chegou na minha caixa de entrada.
Número do manuscrito: YJINF-D-25-00940
Título do artigo: Carta ao editor
Autor correspondente: Professor Emérito Eyal Shahar
Enviado para: Journal of Infection
Caro Professor Emérito Shahar,
Agradecemos por submeter seu manuscrito ao Journal of Infection. Infelizmente, recebemos muito mais artigos do que temos espaço para publicar e, portanto, podemos processar um número limitado de submissões. Infelizmente, após análise pelos editores, este artigo não obteve prioridade suficiente. Observe que não incentivamos a reenvio de um artigo com decisão de rejeição.
Lamento esta decisão adversa e não podemos fornecer razões mais específicas para a rejeição. Espero que você continue enviando seu trabalho para o Journal of Infection no futuro.
Atenciosamente,
Professor Robert Charles Read
editor
Journal of Infection
Fiquei um pouco surpreso. Curiosamente, o texto padrão foi escrito para manuscritos rejeitados (artigos). Eles não têm texto comparável para cartas rejeitadas? Com que frequência as cartas são rejeitadas por este periódico? Seu palpite é tão bom quanto o meu. Talvez seja até parecido com o meu.
Análise
Os números abaixo foram transcritos da Tabela 3 do artigo (versão 2, corrigido). Estes são os dados e resultados aos quais minha carta se refere. A razão de limite de confiança foi adicionada (meu cálculo). Escreverei mais sobre esse índice estatístico posteriormente, mas quanto menor o número, melhor a razão de risco (HR) estimada.
TabelasRazões de risco (RR) e intervalos de confiança (IC) de 95% para mortalidade por Covid e não Covid, de acordo com o número de doses da vacina nas duas semanas seguintes à vacinação. Os controles (não vacinados nesse período) foram pareados com cada grupo de pessoas vacinadas por faixa etária, sexo e residência em asilo.
As razões de risco de morte foram obtidas de coortes pareadas, eliminando assim a confusão por idade, sexo e residência em asilo. Os não vacinados também foram pareados na data da vacinação, evitando assim a confusão por tendências temporais. A confusão restante é o fenômeno do vacinado saudável. Pessoas vacinadas são mais saudáveis, em média, do que suas contrapartes não vacinadas e, portanto, espera-se que sua mortalidade por Covid seja menor, mesmo que tenham recebido um placebo. Você pode ver que o risco de morte por... não-Covid causas foi menor (razões de risco < 1). Isso porque eles eram mais saudáveis, não porque as vacinas contra a Covid sejam uma panaceia. O fenômeno da vacinação saudável parece ser universal. Não desaparece depois de duas semanas.
No entanto, os autores não selecionaram os não vacinados. Eles escrevem: “O grupo de controle não vacinado não tinha vacinação documentada até 14 dias após o dia de vacinação correspondente.”
O que significa que o viés em relação aos vacinados saudáveis foi estimado em relação a um grupo que incluía pessoas que foram vacinadas posteriormente. O verdadeiro viés pode ter sido maior.
Voltando às tabelas acima.
Todas as razões de risco de morte por Covid são menores que 1 e todas são tendenciosas. Nenhum benefício é esperado nessa janela de tempo (duas semanas). Como escrevi na minha carta e em outro lugarExiste um método para remover o viés, que não é perfeito, mas é melhor do que nenhuma correção. Divida a razão de risco de morte por Covid pela razão de risco de morte por outros motivos.
Neste caso, se o resultado for próximo de 1, o viés foi removido. Se ainda estiver abaixo de 1, o viés não foi totalmente removido. Se estiver acima de 1, devemos nos preocupar. Estamos observando um risco aumentado de morte que foi obscurecido pelo viés do vacinado saudável?
Os resultados são mostrados na tabela.
mesaRazões de risco: tendenciosas e corrigidas
Após a correção, as taxas de risco de morte por Covid dentro de duas semanas da primeira e segunda injeção são de 1.48 e 1.91, respectivamente.
Será que é verdade? Possivelmente. O período imediatamente após a vacinação é arriscado para infecção e morte. Já vi isso em dados de Israel, Dinamarca e Suécia. Outros também escreveram sobre isso.
Quanto à terceira injeção (0.29/0.30=0.97), posso oferecer duas explicações concorrentes:
A primeira é curta. Os infelizes vacinados que eram suscetíveis morreram após uma ou duas doses. Não há nenhum suscetível entre aqueles que receberam a terceira dose.
A segunda explicação é longa. A taxa de risco estimada para morte por Covid (0.29) é baixa. Ela se baseia em apenas quatro eventos. Como sabemos quão baixa ela é, digamos, em comparação com as estimativas para duas doses e uma dose? Calculamos um índice chamado razão do limite de confiança: o limite superior dividido pelo limite inferior. A razão é de 9.7 para quem recebeu três doses versus 2.9 (duas doses) e 2.8 (uma dose).
Se você calcular a razão do limite de confiança de muitos estudos, como tenho feito ao longo dos anos, descobrirá que estudos de tamanho razoável geram uma razão em torno de 2, e estudos de tamanho pequeno (poucos eventos) geram razões acima de 5. Próximo a 10 é o que se obtém quando a inferência é derivada de quatro eventos em uma categoria. Mais importante ainda, o mérito de uma estimativa é inversamente proporcional à razão do limite de confiança, não à "significância estatística". Explicarei o porquê em breve.
Bilhões foram vacinados, e tentamos tirar inferências de 19 eventos e 21 eventos porque um artigo após o outro excluiu dados do período pós-vacinação inicial.
Além disso, o acompanhamento prolongado das coortes pareadas pode fornecer uma visão única sobre a verdadeira eficácia da vacina, pois os não vacinados foram pareados na data da vacinação. (As campanhas de vacinação frequentemente coincidiam com ondas de Covid, o que levava a fatores de confusão.) Os autores têm um cenário de pesquisa quase perfeito: grandes coortes, pareamento em variáveis-chave e dados sobre mortes não relacionadas à Covid que permitem a correção básica do viés de vacinados saudáveis. Mas é improvável que vejamos os dados porque minha carta não tinha mérito. Talvez outra carta traga isso à tona e seja aceita. Ou talvez não.
Deixe-me reafirmar minha declaração conservadora no início:
As evidências que apresento aqui são pelo menos tão boas quanto as evidências da eficácia da vacina contra a morte por Covid no outono de 2021.
Os números abaixo foram transcritos da Tabela 2 do artigo (versão 2, corrigido). O limite de confiança foi adicionado (meu cálculo).
mesa. Razões de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (IC 95%) para mortalidade por Covid de acordo com o número de doses durante outubro e novembro de 2021 (alta carga de doença). O grupo de referência não está vacinado, o que permite mudanças no status de vacinação.
Como você pode ver, o número de mortes por Covid é menor do que nas coortes correspondentes, e as razões de confiança são substancialmente maiores. A razão de confiança para três doses bate recordes (20).
Posso ouvir os autores e leitores: “Mas todas as estimativas acima são estatisticamente significativas. O limite superior do intervalo de confiança é inferior a 1, o que implica p-valor < 0.05.”
De fato. No entanto, "estatisticamente significativo" não é o que você provavelmente pensa.
Não se trata da qualidade da estimativa.
Um curso intensivo (para aqueles interessados em estatística e linguística)
Meu exemplo foi retirado de 3 doses (tabela acima): HR (IC de 95%): 0.04 (0.01-0.20). A estimativa (0.04) é altamente significativa estatisticamente.
mesa. O uso e abuso de “estatisticamente significativo” e uma alternativa sólida (a razão do limite de confiança)
Todas as alegações (vereditos) na primeira linha da tabela são falsas — indiscutivelmente falsas. Elas derivam de uma interpretação errônea, infeliz e arraigada, de "estatisticamente significativo", com raízes histórico-linguísticas.
Quando o termo foi cunhado, há muitos anos, o adjetivo “significativo” tinha um significado diferente. No inglês do final do século XIX, significava que a estimativa significou (mostrou) evidências contra o nulo. A frase não se referia a nenhuma qualidade intrínseca da estimativa. Ao longo dos anos, o significado contemporâneo da palavra “significativo” substituiu o significado original, atribuindo erroneamente qualidades à própria estimativa (significativo, credível, confiável, improvável de ser devido ao acaso).
Nenhuma dessas interpretações tem qualquer base no teste estatístico. É uma ilusão. A rejeição da hipótese nula baseia-se na estimativa (por meio de uma estatística de teste); não confere à estimativa qualquer credibilidade. Se quisermos aprender sobre as qualidades de uma estimativa relacionadas à aleatoriedade, precisamos confiar apenas no erro padrão, e a razão do limite de confiança é uma matemática trivial sobre o erro padrão. Quanto mais próximo de 1, melhor a estimativa. Um epidemiologista astuto propôs: este índice há muitos anos, mas às vezes ideias novas e válidas ficam adormecidas por muito tempo.
Você pode ler a história linguística no livro A Dama Provando Chá: Como a Estatística Revolucionou a Ciência no Século XX Por David Salsburg. Um parágrafo na página 98 é revelador.
Epílogo
Há muito mais a escrever naquele artigo que inclui 72 páginas de análise suplementar; algumas delas foram "solicitadas durante o processo de revisão". Posso imaginar a batalha com revisores hostis quando o assunto é o preconceito em relação aos vacinados saudáveis.
Já tenho cerca de 100 linhas de dados e análises em um arquivo Excel. (Prévia: a terceira dose foi inútil, e doses maiores poderiam ter sido piores.) Deveria enviar um manuscrito ao Professor Read, que esperava que eu continuasse a submeter o meu trabalho ao Journal of Infection?
Deixe-me pensar sobre isso.
-
Dr. Eyal Shahar é professor emérito de saúde pública em epidemiologia e bioestatística. Sua pesquisa se concentra em epidemiologia e metodologia. Nos últimos anos, o Dr. Shahar também fez contribuições significativas para a metodologia de pesquisa, especialmente no domínio de diagramas causais e vieses.
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