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Estamos nos aproximando do quinto aniversário do ensaio clínico que abriu caminho para a vacinação de bilhões de pessoas com um produto experimental — a vacina de mRNA contra a Covid-19 da Pfizer (BNT162b2). Não existe outra vacina científica semelhante. papel que afetou tantas pessoas poucos meses após sua publicação.
Foi um ensaio clínico bem planejado? em muitos aspectosNão era. Mas será que era ao menos confiável no que diz respeito aos principais resultados? É incerto, e não estou sozinho no campo dos céticos. Ao longo dos anos, li várias críticas, desde relatos de má conduta até inferências questionáveis.
Para quem não está familiarizado com o desenho do estudo, aqui está um resumo. Cerca de 40,000 pessoas foram aleatoriamente designadas para receber duas doses da vacina Pfizer, com 21 dias de intervalo, ou duas doses de placebo. As estatísticas descritivas mostram características bem equilibradas nos dois braços do estudo, com cerca de 20,000 pessoas em cada um. Os participantes relataram sintomas entre a primeira dose e o final do acompanhamento. Se relatassem pelo menos um dos 10 sintomas semelhantes aos da Covid-19, era realizado um teste PCR. Se o resultado fosse positivo, o participante era classificado como um caso de Covid-19 na data do primeiro sintoma relatado.
Os principais resultados são apresentados abaixo.
Fonte: parte da Figura 3 do artigo
Observe que obtemos os resultados corretos apenas pela contagem de eventos porque o denominador (tempo em risco) foi quase idêntico nos dois grupos. Por exemplo, (1–2/21)x100=90.5%.
Minha opinião sobre os resultados.
Primeiramente, focarei em um período restrito — oito dias no acompanhamento — logo após a segunda dose. Chamarei esse período de Os Oito Dias de Milagres Porque o que aconteceu naquela época foi milagroso. A eficácia da vacina aumentou drasticamente num piscar de olhos: de 50% para 90%. Bom demais para ser verdade?
Se aceitarmos que a vacina da Pfizer foi altamente eficaz na prevenção da infecção sintomática, não precisamos de mais de uma semana de acompanhamento após a segunda dose. Faz diferença se o risco é reduzido em 90% ou em 95%? Na verdade, não. Claro, isso se confiarmos na estimativa de 90% de eficácia.
Nesses oito dias, houve 19 casos a mais nos receptores do placebo do que nos receptores da vacina. Para que a eficácia volte a ser de 50%, basta encontrar cerca de 10 casos a mais em aproximadamente 20,000 pessoas que receberam a segunda dose. Temos alguma razão plausível para supor que casos foram perdidos no grupo vacinado do estudo (subnotificação)? Os Oito Dias de Milagres?
Com certeza.
Atribuir erroneamente os sintomas da Covid-19 a efeitos colaterais.
Como todos sabemos, os efeitos colaterais foram comuns, e muito mais frequentes após a segunda dose do que após a primeira. A tabela abaixo mostra a frequência de três sintomas que também foram considerados sintomas de Covid na definição de um caso.
Fonte dos dados: Figura 2 do artigo.
Não podemos somar as porcentagens porque um participante poderia ter relatado múltiplos sintomas. No entanto, com quase 20,000 pessoas no grupo vacinado, essas porcentagens se traduzem em milhares de pessoas cujos sintomas foram atribuídos a efeitos colaterais da segunda dose (“reatogenicidade”). Por exemplo, mais de 2,000 pessoas vacinadas relataram febre após a segunda dose.
Em todos os casos, o teste PCR descartou a Covid-19?
Não, não era.
É isso que encontramos no protocolo (seção 8.13).
"Durante os 7 dias subsequentes a cada vacinação, sintomas potenciais de COVID-19 que se sobreponham a eventos específicos (ou seja, febre, calafrios, dor muscular nova ou agravada, diarreia, vômitos) não devem motivar uma consulta médica por suspeita de COVID-19, a menos que, na opinião do investigador, o quadro clínico seja mais indicativo de uma possível doença por COVID-19 do que de reatogenicidade da vacina..” (grifo meu)
Em outras palavras, o teste PCR fica a critério do investigador, com uma diretriz clara: presume-se a priori que não seja Covid. De fato, dos milhares de participantes que relataram tais sintomas nesses sete dias, apenas algumas centenas foram testadas e classificadas como “casos suspeitos, mas não confirmados de Covid”. Todos os demais não foram testados.
Como sabemos quantas pessoas foram testadas?
Existe um documento informativo da FDA (Reunião do Comitê Consultivo de Vacinas e Produtos Biológicos Relacionados, 10 de dezembro de 2020) que contém a seguinte frase:
“Os casos suspeitos [mas não confirmados] de COVID-19 que ocorreram nos 7 dias seguintes à vacinação foram 409 no grupo vacinado e 287 no grupo placebo.”.” (grifo meu)
Esses são os números de testes após ambos injeções.
É provável ou improvável que essa prática tenha deixado passar 10 (ou 20 ou 30) casos de Covid entre milhares de pessoas que foram consideradas como tendo efeitos colaterais em vez de Covid durante o período em que estiveram sob os cuidados do médico? Os Oito Dias de Milagres?
Cada vez mais rápido (eficácia)
Na verdade, não foram necessários oito dias para aumentar a eficácia de 50% para 90%. O milagre aconteceu em, no máximo, cinco dias.
Primeiro, há um erro de digitação na tabela de eficácia, ou um pequeno engano. O período correto é de sete dias, e não oito.
A última linha mostra que o sétimo dia foi incluído no cálculo da eficácia de 95% (≥7), portanto, a linha anterior deveria ser lida como: “Dose 2 a 6 dias após a segunda dose.” Isso dá um total de sete dias, incluindo o dia da injeção.
Em segundo lugar, uma vacina não é um analgésico para dor de cabeça. É preciso tempo para que o sistema imunológico desenvolva uma resposta e, em seguida, combata o agente infeccioso. Quanto tempo? Eu diria que, se eu tivesse tomado a segunda dose na segunda-feira ao meio-dia (o que não aconteceu), e estivéssemos no meio do período de incubação, não esperaria que a injeção impedisse o primeiro sintoma que me atingiria na terça-feira à noite. É muito cedo para a vacina fazer efeito. Portanto, podemos reduzir com segurança pelo menos dois dias desses sete dias.
Isso deixa cinco dias para aumentar a eficácia de 50% para 90%.
Será que a vacina poderia ter prevenido uma infecção nesses cinco dias, além de atenuar o primeiro sintoma após a infecção? Bem, o período de incubação é de cerca de cinco dias, então não há muita margem para prevenir uma infecção sintomática apenas prevenindo a infecção. (Teoricamente, ambos os mecanismos poderiam ter atuado no intervalo seguinte, de ≥7 dias, mas nos dizem que a eficácia foi quase máxima no sexto dia. Se a vacina funcionasse, teria atenuado os sintomas, não prevenido infecções.)
Deveríamos chamar esse período de período? Dias de Milagres or Dias de Incerteza?
E houve outro milagre no julgamento…
Subnotificação de sintomas não relacionados à Covid-19 no grupo vacinado
Segue abaixo um trecho do Documento Informativo da FDA (Reunião do Comitê Consultivo de Vacinas e Produtos Biológicos Relacionados, 10 de dezembro de 2020). Citei anteriormente uma frase deste parágrafo.
"Entre os 3,410 casos suspeitos, mas não confirmados, de COVID-19 na população total do estudo, 1,594 ocorreram no grupo vacinado e 1816 no grupo placebo. Os casos suspeitos de COVID-19 que ocorreram nos 7 dias subsequentes à vacinação foram 409 no grupo vacinado e 287 no grupo placebo. É possível que o desequilíbrio nos casos suspeitos de COVID-19 que ocorreram nos 7 dias após a vacinação represente reatogenicidade da vacina, com sintomas que se sobrepõem aos da COVID-19..” (grifo meu)
Este texto deveria ter sido incluído no artigo publicado ou no apêndice suplementar. Em vez disso, foi encontrado oculto em um documento da FDA de 53 páginas.
A tabela abaixo transcreve os números do texto. Adicionei o número de casos de sintomas não relacionados à Covid-19 que foram relatados. fora do período de uma semana após a injeçãoSubtração simples.
Na primeira semana após qualquer injeção, os vacinados apresentaram maior probabilidade de relatar sintomas não relacionados à Covid-19, porque alguns efeitos colaterais ("reatogenicidade") eram semelhantes aos sintomas da Covid-19 (por exemplo, febre). Já discutimos esse tópico.
Mas o resultado preocupante surge fora da janela de reatogenicidade. Na maior parte do período de acompanhamento, Os vacinados apresentaram menor probabilidade de relatar sintomas não relacionados à Covid-19. (razão de risco de 0.77). Por quê? Por que os participantes nos dois braços de um ensaio clínico bem equilibrado relatam sintomas não relacionados à Covid, mas semelhantes aos da Covid, em taxas diferentes? A vacina da Pfizer protege contra sintomas que não são causados pelo vírus (eficácia da vacina de 23%)? Outro milagre?
Seja qual for a explicação, nada nos garante que a determinação do desfecho tenha sido executada de forma uniforme nos dois braços do estudo. E a determinação diferencial do desfecho é um grande sinal de alerta para qualquer estudo.
Além disso, se os sintomas não relacionados à Covid-19 foram subnotificados pelos vacinados em comparação com os que receberam placebo, Os sintomas da Covid também têm sido subnotificados. Naquele momento. Em um ensaio clínico cego, os participantes não têm como adivinhar o que causou seus sintomas: o vírus ou outra coisa. Os vacinados não poderiam ter "decidido" subnotificar apenas uma dor de garganta que era não Covid. Ou teria sido mais um milagre?
A implicação é óbvia: independentemente de qualquer efeito da vacina, o número de casos foi subestimado entre os vacinados entre 7 dias após a primeira dose e a segunda dose, e 7 dias ou mais após a segunda dose. Infelizmente, não podemos determinar como os números se dividem entre os dois períodos. Tampouco podemos afirmar se houve subnotificação, subtestagem ou qualquer outro fator relacionado à coleta de dados.
Será que os autores do documento da FDA deixaram passar o cálculo trivial acima? Improvável. Então, por que explicaram a supernotificação durante a primeira semana após a injeção e permaneceram em silêncio sobre a subnotificação durante a maior parte do acompanhamento? Sua resposta é tão válida quanto a minha.
Quanta fé ainda devemos ter nesse julgamento?
É surpreendente que nenhum milagre tenha sido observado? em Israel, “o laboratório da Pfizer”, logo após o ensaio clínico?
Republicada a partir de Suporte:
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Dr. Eyal Shahar é professor emérito de saúde pública em epidemiologia e bioestatística. Sua pesquisa se concentra em epidemiologia e metodologia. Nos últimos anos, o Dr. Shahar também fez contribuições significativas para a metodologia de pesquisa, especialmente no domínio de diagramas causais e vieses.
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