A Universidade de Sydney limita as teses de doutorado a 80,000 palavras (excluindo referências). A teoria é que revisores externos não querem ler mais do que isso (verdade!). Pode-se solicitar ao Reitor que aumente o limite de palavras para 100,000, e foi o que eu fiz. Mas minha tese de doutorado, como escrita inicialmente, estava mais perto de 140,000 palavras. Então, tive que cortar três capítulos dos quais eu realmente gostava — a economia política das teorias de causalidade genética, como a medicina baseada em evidências foi capturada pela Big Pharma e a história da regulamentação do mercúrio.
Acredito que algumas das informações contidas nesses capítulos extirpados seriam úteis para os formuladores de políticas em Washington, D.C., que tentam descobrir como lidar com as epidemias de doenças crônicas em crianças. Por isso, hoje compartilho meu capítulo 6 original (ligeiramente atualizado), inédito, que desafia todo o paradigma do determinismo genético na causalidade de doenças.
I. Introdução
No primeiro capítulo, demonstrei que o aumento da prevalência do autismo é principalmente uma história de gatilhos ambientais (com uma porcentagem menor devido à expansão diagnóstica e à genética). A história de como as teorias genéticas se tornaram a narrativa dominante no debate sobre o autismo precisa, portanto, ser explicada. A hegemonia das teorias genéticas sobre a causalidade de doenças tem um custo tremendo para a sociedade, pois elas substituem alternativas mais promissoras. Esse problema é particularmente agudo em relação ao autismo, onde a pesquisa genética absorve a vasta maioria do financiamento para pesquisa — e isso já acontece há mais de vinte anos. Portanto, uma das chaves para abordar eficazmente a epidemia de autismo será demonstrar as falhas na abordagem genética da causalidade de doenças e substituí-la por uma ontologia mais abrangente e com maior poder explicativo.
Para contextualizar este debate, quero recapitular o argumento genético em relação ao autismo, como o apresentei até agora. Na década de 1990, era rotina para cientistas, médicos e formuladores de políticas garantir aos pais preocupados que o autismo era genético. Para quem se aventurasse a adivinhar, a explicação era que o autismo era 90% genético e 10% ambiental. Então, o estado da Califórnia contratou 16 dos principais geneticistas do país (Hallmayer et al., 2011) para estudar os registros de nascimento de todos os gêmeos nascidos no estado entre 1987 e 2004. Hallmayer et al. (2011) concluíram que, no máximo, a genética explica 38% da epidemia de autismo e apontaram duas vezes que essa estimativa provavelmente era superestimada. Blaxill (2011) argumenta que o consenso final será 90% ambiental e 10% genético. E no capítulo 5, mostrei um modelo de Ioannidis, (2005b, p. 700) que sugere que apenas 1/10th de 1% dos “estudos de pesquisa exploratória orientados à descoberta” (que incluem estudos de nutrição e genética com um grande número de variáveis concorrentes) são replicáveis.
No entanto, uma parcela desproporcional do orçamento federal para pesquisa relacionada ao autismo é destinada ao estudo de teorias genéticas de causalidade de doenças. Em 2013, o Comitê Interagências de Coordenação do Autismo gastou US$ 308 milhões em pesquisa sobre autismo, abrangendo todas as agências federais e financiadores privados participantes da pesquisa (IACC, 2013a). Trata-se de um valor surpreendentemente baixo para investir em pesquisa, considerando as estimativas de que o autismo atualmente custa aos EUA US$ 268 bilhões por ano (Leigh e Du, 2015).
Quando se analisa detalhadamente como o IACC gastou os US$ 308 milhões, verifica-se que o foco principal é a pesquisa genética (especialmente se se analisar o financiamento na categoria "O que causou isso e como isso pode ser prevenido?") (IACC, 2013b). Isso apesar de vários grupos de médicos e cientistas renomados, incluindo Gilbert e Miller (2009), Landrigan, Lambertini e Birnbaum (2012), o Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas (2013) e Bennett et al. (2016), terem concluído que o autismo e outros transtornos do neurodesenvolvimento são provavelmente causados por gatilhos ambientais.
Neste capítulo, eu irei:
- fornecer um breve histórico da genética;
- mostrar que um gene é um idéia de como a biologia pode funcionar e que não se manteve bem ao longo do tempo;
- discutir as incógnitas desencadeadas pela abertura da caixa de Pandora dos tratamentos genéticos;
- explicar avanços mais recentes e as metáforas usadas para descrever genes;
- documentar a busca infrutífera por genes que possam explicar diversas condições de saúde mental;
- rever as mudanças na forma como os cientistas pensam sobre a genética em relação ao autismo; e
- explorar a economia política da pesquisa genética.
Primeiro, definirei alguns termos usados neste capítulo (todos provenientes do NIH). Genética é "o estudo dos genes e seus papéis na herança". Genômica é "o estudo de todos os genes de uma pessoa (o genoma), incluindo as interações desses genes entre si e com o ambiente da pessoa". E o genoma é "o conjunto completo de instruções genéticas encontradas em uma célula. Em humanos, o genoma consiste em 23 pares de cromossomos, encontrados no núcleo, bem como um pequeno cromossomo encontrado nas mitocôndrias das células. Cada conjunto de 23 cromossomos contém aproximadamente 3.1 bilhões de bases de sequência de DNA".
II. Uma Breve História da Genética
A história da genética começa com o monge austríaco Gregor Mendel, na década de 1860, e seus experimentos com ervilhas. Ele examinou como a cor das flores, o formato e a textura das sementes eram transmitidos entre gerações de ervilhas. Mas Mendel nunca viu um "gene" (palavra inventada depois dele); em vez disso, Mendel simplesmente pensou que algum "fator" certamente deveria existir para explicar o que estava observando, e grande parte da busca nos últimos 150 anos tem sido uma tentativa de encontrar esse fator (Hubbard, 2013, pp. 17-18).
O trabalho de Mendel permaneceu na obscuridade até 1900, quando foi redescoberto por biólogos que agora conseguiam ver estruturas dentro do núcleo de uma célula. O botânico dinamarquês Wilhelm Johannsen usou a palavra "gene" pela primeira vez em 1905, na tentativa de descrever os "fatores" ausentes de Mendel. Mas ainda não estava claro a qual estrutura biológica dentro da célula a palavra "gene" poderia se aplicar. Experimentos com moscas-das-frutas sugeriram que "os genes devem estar localizados ao longo dos cromossomos, como contas em um colar", mas isso permaneceu como um palpite (Hubbard, 2013, p. 18).
James Watson e Francis Crick (1953) descreveram pela primeira vez o modelo de dupla hélice da estrutura do DNA e, posteriormente, receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia por essa descoberta. Finalmente, parecia que a localização do "gene" havia sido encontrada — restava apenas descobrir qual molécula de DNA codificava qual fenótipo. Convencidos de que estavam em uma grande descoberta, Crick declarou, em certo momento, aos colegas no pub que ele e Watson haviam "descoberto o segredo da vida" (Hubbard, 2013, pp. 19-20).
Estudos mais recentes revelam que Watson e Crick provavelmente receberam o crédito pelas descobertas feitas inicialmente por Rosalind Franklin (ver “Rosalind Franklin e a Dupla Hélice” [2003] e Rosalind Franklin: A Dama Negra do DNA [2003]).
O Congresso autorizou o Projeto Genoma Humano (HGP) em 1984, que foi lançado oficialmente seis anos depois. O objetivo do projeto de US$ 3 bilhões era mapear, pela primeira vez, os mais de três bilhões de pares de bases de nucleotídeos que compõem o genoma humano. A esperança era que, ao fazê-lo, os cientistas pudessem identificar os genes responsáveis por tudo, desde doenças cardíacas até câncer, e desenvolver tratamentos para melhorar a saúde e prolongar a vida.
A teoria por trás do PGH — de que os genes causam muitos tipos de doenças — parecia promissora. Antes da conclusão do PGH, foram identificados polimorfismos de nucleotídeo único que aumentavam o risco de fibrose cística, anemia falciforme e doença de Huntington; uma variante de um único gene também havia sido associada à doença de Alzheimer, e mutações em dois genes, BRCA 1 e 2, estão associadas a um risco aumentado de câncer de mama (Latham e Wilson, 2010). Não é de se admirar, portanto, que, quando o autismo se tornou uma questão de saúde pública no final da década de 1980, muitos na comunidade científica tenham buscado explicações genéticas.
Quando o primeiro rascunho da sequência do genoma humano foi anunciado em junho de 2000, o presidente Clinton o chamou de "a linguagem em que Deus criou a vida" (Hubbard, 2013, p. 23). Ele prosseguiu, afirmando que essa descoberta "revolucionaria o diagnóstico, a prevenção e o tratamento da maioria, senão de todas as doenças humanas" (Ho, 2013, p. 287). Em uma coletiva de imprensa, Francis Collins anunciou que o diagnóstico genético das doenças seria concluído em dez anos e os tratamentos começariam cinco anos depois (ou seja, em 2015) (Wade, 2010, para 6). "William Haseltine, presidente do conselho da Human Genome Sciences, que participou do projeto genoma, garantiu-nos que 'a morte é uma série de doenças preveníveis'. A imortalidade, ao que parecia, estava logo ali" (Lewontin, 2011).
Mas mesmo com o Projeto Genoma Humano se aproximando da conclusão, havia sinais de que essas alegações eram exageradas. Craig Venter, cuja empresa privada Celera Genomics havia competido com o HGP, financiado publicamente, afirmou em 2001: "Simplesmente não temos genes suficientes para que essa ideia de determinismo biológico esteja correta. A maravilhosa diversidade da espécie humana não está intrínseca ao nosso código genético. Nossos ambientes são cruciais" (McKie, 2001). Mesmo assim, uma onda de financiamento surgiu, à medida que várias empresas de biotecnologia tentavam transformar a pesquisa genética em curas patenteáveis e lucrativas.
No início dos anos 2000, os pesquisadores estavam amplamente limitados a estudos de associação de genes candidatos (CGA). Esses estudos são relativamente baratos de conduzir e começam com alvos genéticos prováveis (geralmente porque foram associados a doenças em estudos anteriores com humanos ou animais) e, em seguida, testam indivíduos humanos com essa doença para verificar se essas mesmas sequências de DNA aparecem (Patnala, Clements e Batra, 2013). Mais de 600 associações entre genes específicos e diversas doenças foram relatadas (Hirschhorn et al., 2002). Mas as taxas de replicação foram péssimas. Hirschhorn et al. (2002) descobriram que apenas 3.6% das associações relatadas foram replicadas com sucesso (e mesmo nesses casos, aplica-se a ressalva usual de que correlação não é sinônimo de causalidade).
Logo, porém, o custo do sequenciamento genômico diminuiu e centenas de estudos de associação genômica ampla (GWA) foram lançados para identificar os genes associados a cerca de 80 doenças diferentes (Latham e Wilson, 2010). Como o nome sugere, um estudo de GWA compara o genoma completo entre diferentes indivíduos e busca associações entre características comuns e sequências específicas de DNA (Hardy e Singleton, 2009).
O primeiro GWA foi publicado em 2005 e, em 2009, 400 estudos de associação genômica ampla foram concluídos, a um custo de vários milhões de dólares cada; mas não produziram quase nada de útil (Wade, 2010). Goldstein (2009) em NEJM escreveu que a pesquisa genômica estava "apresentando um impacto fenotípico muito menor do que o esperado" (p. 1696). Wade (2010) escreveu: "De fato, após 10 anos de esforço, os geneticistas estão quase de volta à estaca zero em saber onde procurar as raízes de doenças comuns". Lewontin (2011) escreveu: "O estudo de genes para doenças específicas tem, de fato, tido valor limitado".
Mas então algo curioso aconteceu. Diante de evidências avassaladoras de que a CGA e a GWA não haviam conseguido encontrar uma associação entre genes e a maioria das principais doenças, pesquisadores genéticos se reagruparam e declararam que genes para diversas doenças certamente deveriam existir; o problema era apenas que as ferramentas para encontrá-los eram inadequadas ou os genes estavam escondidos em lugares inesperados (Manolio et al., 2009; Eichler et al., 2010). Os geneticistas começaram a chamar esses genes invisíveis de "matéria escura", com a justificativa de que "tem-se certeza de que ela existe, pode-se detectar sua influência, mas simplesmente não se pode 'vê-la' (ainda)" (Manolio et al., 2009).
Investidores e governos parecem persuadidos por essa teoria da “matéria escura” e continuam a investir bilhões de dólares em pesquisas genéticas e genômicas. Mas um coro crescente de críticos se manifestou para defender a tese de que as teorias genéticas de doenças representam um paradigma ultrapassado, anticientífico e/ou eticamente duvidoso, que deveria ser substituído por representações mais precisas dos sistemas biológicos. Krimsky e Gruber (2013) reuniram 17 desses críticos no volume editado Explicações genéticas: sentido e absurdo, e dou continuidade ao trabalho deles no restante deste capítulo.
III. Um gene é uma “ideia”, mas não reflete realmente como a biologia funciona
Muitos dos autores de Krimsky e Gruber (2013) argumentam que a ideia de um "gene" — uma única molécula-mestra que contém um projeto que impulsiona os resultados fenotípicos — é um mito que não descreve com precisão o funcionamento das células e dos organismos. Krimsky (2013) explica que uma das maneiras pelas quais Watson e Crick popularizaram sua descoberta do DNA foi por meio da construção de um modelo metálico da dupla hélice. Ele o chama de "modelo Lego" e argumenta que, desde então, ele passou por consideráveis revisões (Krimsky, 2013, p. 3).
Em vez de ver os genes como entidades fixas em uma estrutura estática aguardando autoativação, a concepção atual vê o genoma como mais característico de um ecossistema — mais fluido, mais dinâmico e mais interativo do que o modelo Lego sugere (Krimsky, 2013, p. 4).
Dupré (2012) argumenta que o DNA não é um projeto nem um código de computador para resultados biológicos, mas sim uma espécie de depósito ao qual o corpo pode recorrer para uma série de propósitos diferentes.
A suposição de que partes identificáveis de uma sequência de DNA são até mesmo "genes" para proteínas específicas revelou-se, em geral, falsa. O splicing alternativo de fragmentos de sequências específicas, quadros de leitura alternativos e a edição pós-transcricional — alguns dos processos que ocorrem entre a transcrição do DNA e a formatação de um produto proteico final — estão entre os processos cuja descoberta levou a uma visão radicalmente diferente do genoma... As sequências codificadoras no genoma são, portanto, melhor vistas como recursos utilizados de diversas maneiras em uma variedade de processos moleculares e que podem estar envolvidos na produção de muitas moléculas celulares diferentes do que como algum tipo de representação de um resultado molecular, quanto mais fenotípico (Dupré, 2012, pp. 264–265).
Richards (2001), em uma passagem que se baseia em críticas anteriores de Dennett (1995) e Lewis (1999), reclama que “a genética molecular muitas vezes tem a sensação de reducionismo ganancioso, tentando explicar muito, muito rápido, subestimando a complexidade e pulando níveis inteiros do processo na pressa de vincular tudo aos fundamentos do DNA” (p. 673).
IV. Construções culturais e resultados imprevisíveis
Hubbard (2013) confirma que descobertas recentes sugerem que a biologia funciona de forma diferente do que Mendel imaginava. E acontece que a ideia de algo como um gene está frequentemente imbuída de pressupostos culturais dos pesquisadores da época.
Hubbard (2013) escreve: “A abreviação usual 'o gene para' não deve ser tomada literalmente. No entanto, essa maneira de pensar sobre os genes transformou o DNA na 'molécula-mestra', enquanto as proteínas são consideradas responsáveis por funções de 'manutenção'. (E não é preciso ser um pós-modernista fervoroso para detectar preconceitos de classe, raça e gênero nessa forma de descrever as relações moleculares.)” (p. 23).
O reducionismo cartesiano que caracteriza grande parte do debate de saúde pública sobre a causalidade genética de doenças pode, na verdade, impedir mudanças de paradigma porque bilhões de dólares são gastos na busca pelo "gene para" quando, na verdade, o organismo humano e o próprio DNA não funcionam dessa maneira.
Em certo sentido, descrever as sequências de As, Gs, Cs e Ts que constituem o genoma humano não nos coloca conceitualmente muito à frente de onde estávamos no início do século XX, quando os biólogos decidiram pela primeira vez que os cromossomos e seus genes desempenham um papel fundamental na maneira como as células e os organismos são replicados, mas não tinham ideia de como isso poderia acontecer (Hubbard, 2013, p. 24).
Hubbard (2013) aponta que, em meio à exuberância da descoberta do DNA, da dupla hélice e do mapeamento do genoma humano, se perde o potencial para consequências não intencionais. Os sistemas biológicos são mais complexos do que sugere a teoria monogênica da causalidade de doenças. Isso significa que simplesmente não se pode saber como as intervenções geneticamente modificadas resultarão.
A biotecnologia — a indústria da “engenharia genética” — baseia-se na premissa de que os cientistas não apenas compreendem, mas também podem antecipar e direcionar as funções das sequências de DNA que isolam de organismos ou fabricam em laboratório. A indústria promete alegremente que pode prever os efeitos potenciais da transferência de sequências específicas de DNA, onde e como obtidas, para bactérias, plantas ou animais, incluindo humanos, e assim melhorar as características desejadas. Na realidade, tais operações podem ter três resultados possíveis: (1) no ambiente inóspito das células da espécie hospedeira, as sequências de DNA inseridas não conseguem especificar as proteínas pretendidas, de modo que nada de novo acontece; (2) a sequência inserida medeia a síntese do produto proteico desejado nas quantidades certas, no momento e local certos; e (3) consequências imprevisíveis e não intencionais se seguem porque o DNA inserido é emendado no local errado no genoma do organismo hospedeiro e interrompe ou altera adversamente uma ou mais de suas funções vitais.
A primeira alternativa desperdiça tempo e dinheiro, a segunda é a esperança e a terceira representa perigo. No entanto, qual delas acontece não pode ser previsto a priori, nem de uma manipulação genética para outra, porque as condições dentro e ao redor dos organismos hospedeiros provavelmente mudarão com o tempo.
Se Hubbard estiver correto — que não se pode prever com antecedência como um organismo geneticamente modificado impactará seu hospedeiro — isso tem implicações potencialmente profundas para o debate sobre o autismo. Isso porque uma das mudanças que se seguiram à aprovação da Lei Nacional de Lesões por Vacinação Infantil de 1986 foi a introdução de vacinas geneticamente modificadas — começando com a vacina contra hepatite B em 1987. Quatro vacinas geneticamente modificadas estão atualmente no calendário recomendado pelo CDC para toda a população: hepatite B, papilomavírus humano (HPV), gripe e Covid-19. Desde 2006, a MMRII tem sido cultivada em um meio que inclui albumina humana recombinante (geneticamente modificada) (Wiedmann et al., 2015, p. 2132).
Há preocupação entre alguns pesquisadores de que a vacina contra a hepatite B possa ser responsável pelo aumento na prevalência do autismo (Gallagher e Goodman, 2008 e 2010; Mawson et al., 2017a e 2017b). Mas não é preciso aceitar as conclusões desses estudos ou os relatos em primeira mão dos pais para se preocupar. Hubbard (2013) afirma que a engenharia genética é um campo ainda em fase inicial, ainda incapaz de prever com precisão seus efeitos. Para os formuladores de políticas, exigir intervenções médicas envolvendo organismos geneticamente modificados desde o primeiro dia de vida como condição para a cidadania (para admissão em creches, escolas, alguns empregos, benefícios sociais, etc.) parece um exagero extraordinário que potencialmente abre caminho para consequências não intencionais.
V. Rumo a uma nova compreensão (e a um melhor conjunto de metáforas para descrever) a ciência genética
Keller (2013), Moore (2013) e Talbott (2013) argumentam que a ideia do “gene” está ultrapassada e é uma tentativa de descrever o estado atual da ciência genética com mais precisão.
Keller (2013) observa que “os primeiros dias do Projeto Genoma Humano trouxeram a promessa de que, com o tempo, seríamos capazes de simplesmente substituir sequências defeituosas por sequências normais (terapia gênica), mas essa esperança não se concretizou” (p. 38). O motivo pelo qual isso não se concretizou é que nossa compreensão atual de como o DNA funciona é radicalmente diferente daquela que Mendel, Watson e Crick, ou mesmo o Projeto Genoma Humano, inicialmente conceberam (p. 38).
[A]s interações causais entre DNA, proteínas e desenvolvimento de características são tão entrelaçadas, tão dinâmicas e tão dependentes do contexto que a própria questão sobre o que os genes fazem não faz mais muito sentido. De fato, os biólogos não estão mais confiantes de que seja possível fornecer uma resposta inequívoca à questão do que é um gene. O gene particulado é um conceito que se prestou a uma crescente ambiguidade e instabilidade ao longo dos anos, e alguns começaram a argumentar que o conceito sobreviveu ao seu auge produtivo. (Keller, 2013, p. 40)
Como mencionado acima, os "fatores" de Mendel foram descritos como semelhantes a um mestre dando instruções a um servo. Metáforas posteriores para genes incluíam o gene e/ou a célula e/ou o corpo como uma máquina e o DNA como um código de computador que o corpo então executa. Keller (2013) argumenta que todas essas noções estão ultrapassadas, assim como a visão de que o DNA é um agente causal:
[A]tualmente, os biólogos são muito menos propensos do que seus predecessores a atribuir agência causal aos genes ou ao próprio DNA. Eles reconhecem que, por mais crucial que seja o papel do DNA no desenvolvimento e na evolução, ele não faz nada por si só. Ele não cria uma característica; nem mesmo codifica um “programa” para o desenvolvimento. Em vez disso, é mais preciso pensar no DNA de uma célula como um recurso permanente do qual ela pode se valer para sobrevivência e reprodução, um recurso que pode utilizar de muitas maneiras diferentes, um recurso tão rico que lhe permite responder ao seu ambiente em mudança com imensa sutileza e variedade. Como recurso, o DNA é certamente indispensável — pode-se até mesmo considerá-lo um recurso primário —, mas está sempre e necessariamente inserido em um sistema imensamente complexo e emaranhado de recursos interativos que, coletivamente, dão origem ao desenvolvimento de características (p. 41).
A mídia impressa, a internet e os noticiários da TV estão repletos de histórias sobre a descoberta de um gene responsável por tudo, desde obesidade a infidelidade e filiação política. Moore (2013) argumenta que isso contraria a forma como a maioria dos geneticistas pensa sobre suas pesquisas:
[A] maioria dos cientistas que realmente estudam o material genético, o DNA, não acredita mais que os genes determinem isoladamente qualquer um desses tipos de características. Surpreendentemente, há também um consenso crescente entre esses cientistas de que precisamos repensar uma das premissas centrais dessa premissa: a de que, em primeiro lugar, existem genes (p. 43).
Um dos muitos problemas com as teorias monogênicas é que elas ignoram o papel do ambiente e de outros sistemas biológicos no corpo. Moore (2013) escreve:
[B]iólogos aprenderam que nossas características sempre emergem após o processo de desenvolvimento, que sempre envolve interações entre DNA e fatores ambientais (Gottlieb et al. 1998, Lickliter e Honeycutt, 2010, Meaney, 2010 e Moore, 2006). Esses fatores incluem tanto o ambiente externo ao nosso corpo quanto fatores não genéticos (como hormônios, por exemplo) que estão dentro dele (e muitos desses fatores não genéticos em nosso corpo podem ser influenciados pelo ambiente externo). Assim, embora nossas características sejam sempre influenciadas por fatores genéticos, elas também são sempre influenciadas por fatores não genéticos; os genes não determinam nossas características, como a teoria mendeliana implica (p. 46).
Cada vez mais, a explicação determinística de Mendel foi substituída por uma compreensão de que a mesma fita de DNA pode operar em uma ampla variedade de maneiras diferentes, dependendo de suas interações com outras partes da célula, hormônios e fatores ambientais:
Sabemos agora que o DNA não pode ser considerado como contendo um código que especifique resultados predeterminados (ou independentes de contexto) específicos (Gray, 1992). Na verdade, isso significa que o mesmo segmento de DNA pode fazer duas coisas completamente diferentes em corpos diferentes (porque corpos diferentes podem fornecer contextos diferentes para seus genes)... De fato, uma grande equipe de biólogos concluiu recentemente que os vários produtos proteicos codificados por "genes individuais de mamíferos... podem ter funções relacionadas, distintas ou mesmo opostas" (Wang et al., 2008) (em Moore, 2013, p. 47).
Moore (2013) desafia até mesmo a compreensão convencional de três casos prototípicos onde inicialmente parecia que um único “gene” (ou a ausência de um único “gene”) causava uma doença:
Até mesmo os sintomas de doenças como fenilcetonúria, fibrose cística e anemia falciforme — todas elas condições que antes eram consideradas causadas diretamente pelas ações de genes únicos — são agora reconhecidos como fenótipos causados por uma variedade de fatores que interagem de maneiras complexas durante o desenvolvimento (Estivill, 1996; Scriver e Waters (1999) (p. 48).
Talbott (2013) fornece algumas novas metáforas conceituais úteis que refletem melhor o estado atual do pensamento em pesquisa genética.
As vias de sinalização são meios vitais de comunicação dentro e entre as células. No modelo de máquina do organismo, tais vias eram simples, com uma entrada bem definida no início da via levando a uma saída igualmente clara no final. Hoje, não é assim, como uma equipe de biólogos moleculares da Universidade Livre de Bruxelas descobriu ao analisar como essas vias interagem ou "interagem" entre si. A tabulação das sinalizações cruzadas entre apenas quatro dessas vias produziu o que eles chamaram de "gráfico de horror", e rapidamente começou a parecer que "tudo faz tudo a tudo". Na realidade, vemos um processo "colaborativo" que pode ser "representado como uma mesa em torno da qual os tomadores de decisão debatem uma questão e respondem coletivamente às informações que lhes são apresentadas" (Dumont et al., 2001; Levy et al., 2010). “O receptor ativado parece menos com uma máquina e mais com um conjunto pleiomórfico ou nuvem de probabilidade de um número quase infinito de estados possíveis, cada um dos quais pode diferir em sua atividade biológica” (Mayer et al., 2009, p. 81) (em Talbott, 2013, p. 52).
Em pesquisas genéticas mais recentes, observa-se a mesma entidade expressar-se de maneiras diferentes. Talbott (2013) escreve: “[A]s 'mesmas' proteínas com as mesmas sequências de aminoácidos podem, em diferentes ambientes, 'ser vistas como moléculas totalmente diferentes' (Rothman, 2002, p. 265), com propriedades físicas e químicas distintas” (p. 53).
Talbott (2013) argumenta que as metáforas estáticas, mecanicistas e determinísticas usadas na imprensa popular não refletem o pensamento mais recente entre os próprios geneticistas.
[O] núcleo [da célula] não é um espaço passivo e abstrato repleto de mecanismos, mas sim um espaço dinâmico e expressivo. Sua performance faz parte da coreografia de que muitos pesquisadores falam hoje, e a performance não pode ser reduzida a nenhum tipo de código genético computacional. O núcleo da célula, em sua gestualidade espacial plástica, assemelha-se mais a um organismo do que a uma máquina.
Curiosamente, Talbott (2013) indica que a própria genética pode ter alguma responsabilidade por esse mal-entendido de seu trabalho:
O cromossomo, assim como o organismo como um todo, é uma escultura viva, em constante metamorfose. Ou seja, ele vive e se expressa na atividade gestual. A verdade aqui dificilmente poderia estar mais distante das inúmeras imagens transmitidas pela mídia popular a um público que não tem como corrigi-las. Tampouco se coaduna com as referências onipresentes a "mecanismos" e "explicações mecanicistas" feitas pelos próprios biólogos que fazem todas essas descobertas recentes (Talbott, 2013, p. 55).
Quanto mais os cientistas descobrem sobre o funcionamento real da genética, mais se revela o quão pouco sabemos sobre a causalidade das doenças; mas narrativas reducionistas sobre a causalidade genética persistem porque são lucrativas.
VI. A busca infrutífera por genes em psiquiatria e psicologia
Teorias monogênicas de causalidade de doenças são problemáticas em geral e particularmente problemáticas em relação a transtornos psiquiátricos. Pode-se argumentar que o transtorno do espectro autista (TEA) não é adequadamente compreendido como um transtorno psiquiátrico, visto que parece envolver patologias em uma série de sistemas diferentes, do intestino ao sistema nervoso central. Mas o DSM-V lista o TEA como um transtorno psiquiátrico, portanto, para os propósitos desta discussão, vou me concentrar nas falhas na identificação de genes para vários transtornos psiquiátricos. Risch et al. (2009) observaram que "poucos ou nenhum dos genes identificados em estudos de associação de genes candidatos de transtornos psiquiátricos resistiram ao teste de replicação" (p. 2463 em Joseph e Ratner, 2013, p. 95).
Joseph e Ratner (2013) argumentam que há duas explicações possíveis para o fato de que "os genes para" diversas condições psiquiátricas não tenham sido descobertos, apesar de extensa pesquisa (p. 95). Por um lado, talvez tais sequências genéticas existam, mas simplesmente não foram encontradas porque os métodos são inadequados ou os tamanhos das amostras são muito pequenos. Essa é a explicação defendida por pesquisadores em genética, investidores e agências governamentais de saúde. Por outro lado, existe a possibilidade de que "genes para" transtornos psiquiátricos não existam. Essa é a visão defendida por Joseph e Ratner (2013).
Latham e Wilson (2010) observam que, com algumas exceções, “de acordo com os melhores dados disponíveis, as predisposições genéticas (ou seja, causas) têm um papel insignificante em doenças cardíacas, câncer, derrame, doenças autoimunes, obesidade, autismo, doença de Parkinson, depressão, esquizofrenia e muitas outras doenças mentais e físicas comuns...” Eles continuam: “Essa escassez de genes causadores de doenças é, sem dúvida, uma descoberta científica de tremenda importância... ela nos diz que a maioria das doenças, na maioria das vezes, é essencialmente de origem ambiental” (Latham e Wilson, 2010).
Até mesmo os estudos com gêmeos, muito confiáveis e que são o recurso mais utilizado pelos pesquisadores genéticos, têm sido alvo de novas críticas.
Estudos de parentesco envolvendo famílias, gêmeos e adotados são conhecidos coletivamente como "pesquisa genética quantitativa". Embora os estudos familiares constituam um primeiro passo necessário, são amplamente considerados incapazes de destrinchar os potenciais papéis dos fatores genéticos e ambientais. Como os membros da família compartilham um ambiente e genes comuns, a descoberta de que uma característica "é hereditária" pode ser explicada por razões genéticas ou ambientais (Joseph e Ratner, 2013, pp. 96-97).
Joseph e Ratner (2013) argumentam que:
O método dos gêmeos é um instrumento falho para avaliar o papel da genética, dada a probabilidade de que comparações entre MZ [monozigóticos, também conhecidos como "idênticos"] e DZ [dizigóticos, também conhecidos como "fraternos"] do mesmo sexo meçam influências ambientais em vez de genéticas. Portanto, todas as interpretações anteriores dos resultados do método dos gêmeos em apoio à genética são potencialmente equivocadas... Concordamos com três gerações de críticos que escreveram que o método dos gêmeos não é mais capaz do que um estudo familiar de destrinchar os papéis potenciais da natureza e da criação (p. 100).
Se os estudos com gêmeos em si são problemáticos, isso muda consideravelmente as coisas no debate sobre autismo, onde os estudos com gêmeos são rotineiramente aceitos como verdadeiros pelas autoridades de saúde pública.
VII. Mudanças na forma como os cientistas pensam a genética em relação aos transtornos do espectro autista
Herbert (2013) confirma as críticas às teorias genéticas de causalidade, especificamente no que se refere ao autismo. Ela escreve: “As evidências estão mudando a concepção do autismo de uma encefalopatia cerebral estática, geneticamente determinada e vitalícia, para uma perturbação sistêmica dinâmica, multideterminada, com impactos crônicos tanto no cérebro quanto no corpo” (p. 129).
Mais tarde, ela reconhece teorias ambientais de causalidade:
A documentação da inflamação cerebral e da ativação imunológica no autismo mudou o cenário porque ficou claro que não estávamos lidando com tecido saudável conectado de forma diferente, mas sim com cérebros que estavam tendo problemas de saúde com suas células (p. 136).
Ela continua:
Dadas as observações clínicas de melhora transitória, remissão ou recuperação persistente e resposta à intervenção metabólica, torna-se necessário questionar se o cérebro no autismo é verdadeira e intrinsecamente "defeituoso" ou, em vez disso, "obstruído", pelo menos em muitos casos. Esses muitos episódios clínicos indicam que a capacidade cerebral está presente, pelo menos em muitos casos, mas que há um problema com a organização dos meios de expressão, com a organização das sensações em percepções e construções, ou ambos. O autismo, desse ponto de vista, torna-se mais uma "encefalopatia" — uma obstrução da função cerebral, possivelmente por meio de uma encefalopatia relacionada à ativação imunológica ou disfunção metabólica. Se for esse o caso, a pesquisa e o tratamento devem ser orientados muito mais para a superação da encefalopatia, para que as pessoas possam expressar todo o seu potencial (p. 139).
Herbert (2013) retrata o campo da genética como cego por sua própria arrogância. Ela argumenta que, dadas as taxas alarmantemente altas (e crescentes) de autismo, "qualquer coisa que possamos fazer o mais cedo possível para conter a maré deve fazer todo o sentido em termos de saúde pública" (Herbert, 2013, p. 144). E argumenta: "Claramente, os mitos genéticos são um problema no autismo e estão entre as forças que impedem a implementação de uma campanha de saúde pública de força total para reduzir os riscos ambientais" (Herbert, 2013, pp. 145-146).
Herbert (2013) também sugere a necessidade de uma espécie de medicina vinda de baixo. Ela escreve:
Os tabus em torno de alguns dos tratamentos alternativos utilizados pelos pais impediram muitos profissionais de sequer se familiarizarem com os métodos e fundamentos dessas abordagens. Com o tempo, à medida que se acumulavam histórias de sucesso de crianças (e até mesmo de alguns adultos) que reduziram significativamente a gravidade de seus problemas e, às vezes, até mesmo perderam seus diagnósticos, uma atenção científica séria começou a ser dada a esses fenômenos. Como mencionado anteriormente, os princípios básicos dessas terapias incluem abordar os subcomponentes do "autismo" como problemas que podem ser resolvidos e, assim, reduzir o estresse sobre todo o sistema, para que ele tenha mais chances de se recalibrar (p. 145).
Se, como sugere Herbert, os pais, e não os médicos, estão na vanguarda da pesquisa de tratamentos, isso parece suscitar uma série de questões sobre epistemologia e o estado atual da ciência e da medicina. A hierarquia epistemológica estabelecida pela ciência e pela medicina tradicionais coloca os médicos especialistas acima dos médicos, que, por sua vez, estão acima dos pais. Mas será possível que, no caso do autismo, essa hierarquia esteja invertida? Além disso, se, como argumenta Herbert, as observações e intuições dos pais produzem melhores resultados de tratamento, será que eles também podem estar certos sobre as causas do autismo?
VIII. A Economia Política da Pesquisa Genética
Então, se as explicações monogênicas para doenças não são consistentes com as evidências científicas de como a maioria das doenças funciona, por que as empresas de biotecnologia, a mídia popular e o CDC continuam a promover a busca por tais explicações?
Claramente, o modelo subjacente à promessa da engenharia genética é excessivamente simplista. Mas o que torna a situação ainda mais problemática é que as sequências de DNA, uma vez isoladas ou sintetizadas, bem como as células, órgãos ou organismos nos quais são inseridas, podem ser patenteadas e, assim, tornar-se formas de propriedade intelectual. A ciência e o negócio da engenharia genética tornaram-se uma só, e os esforços para a compreensão básica competem com a busca por lucros. As rivalidades profissionais habituais são reforçadas por grandes rivalidades financeiras, e a completa interligação entre governo, universidades e indústria praticamente não deixa cientistas desinteressados, isentos de conflitos de interesse e em quem se possa confiar para avaliar e criticar modelos científicos propostos ou sua implementação prática sem levantar suspeitas de interesses financeiros. À medida que a indústria da biotecnologia expande seu alcance, os riscos à saúde e a poluição ambiental que ela produz somam-se aos que a química e a física nos legaram durante o século XX (Hubbard, 2013, p. 25).
Gruber (2013) está preocupado com a economia política da pesquisa genética.
Continua a existir uma grande lacuna entre a investigação básica [genética] e as aplicações clínicas, e essa lacuna tem sido preenchida com exageros, hipérboles e fraudes descaradas. Assim como os eugenistas do século XX ficaram fascinados com o trabalho de Gregor Mendel e procuraram aplicar os princípios da genética à teoria social, também os biólogos moleculares e as comunidades académica, comercial e política em que operam se apegaram a uma visão de mundo que considera o campo da genómica o mecanismo mais fundamental para melhorar a condição humana (p. 271).
Gruber (2013) argumenta que a pesquisa genética atual é "cheia de arrogância e beira a fé" (p. 271). Gruber (2013) argumenta que a genômica não cumpriu sua promessa inicial e que a mudança para esse tipo de pesquisa resultou em um declínio nas inovações úteis.
Mas, à medida que as empresas farmacêuticas e de biotecnologia passaram a concentrar cada vez mais seus investimentos em pesquisa e desenvolvimento em genômica, houve uma queda correspondente e abrupta na produtividade. Elas não conseguiram sustentar inovação suficiente para compensar a perda de receita devido à expiração de patentes de produtos bem-sucedidos. As críticas a essa tendência insustentável de queda se concentraram, em grande parte, em uma combinação de regulamentação excessiva, aumento de custos, ciclos de vida mais curtos dos produtos e ineficiências internas. Mesmo que esses fatores sejam aceitos como corretos, eles simplesmente não conseguem explicar por que, entre 1998 e 2008, a produção de novas entidades moleculares (NMEs) caiu quase 50%, e o sucesso dos ensaios clínicos em estágio avançado caiu igualmente drasticamente (Pammolli e Riccaboni, 2008) (p. 274).
A pesquisa genética e genômica não é impulsionada tanto pela busca idealizada de Merton por conhecimento científico, nem mesmo pelas forças capitalistas tradicionais de oferta e demanda por produtos que atendam a uma necessidade da sociedade. Em vez disso, a genética e a genômica existem por meio de uma combinação única de financiamento governamental, criada pelo lobby da biotecnologia por esse financiamento, e por investimentos especulativos que se baseiam mais em esperanças e exageros do que em evidências de tratamentos eficazes (Gruber, 2013, p. 100). A capitalização de mercado total das 25 maiores empresas de biotecnologia (que inclui genética e genômica) foi de US$ 990.89 bilhões em 2014, US$ 1.225 trilhão em 2015 e US$ 1.047 trilhão em 2016 (Philippis, 2016). Os EUA gastam mais do que qualquer outra nação em pesquisa genética (35% do total mundial); um terço do total vem do governo e dois terços do investimento privado (Pohlhaus e Cook-Deegan, 2008).
A Organização para a Inovação em Biotecnologia (BIO) é a principal associação comercial da indústria de genética e genômica. A BIO foi formada em 1993 como resultado da fusão de duas associações menores da indústria de biotecnologia (Sourcewatch, nd). Seus mais de 1,100 membros incluem empresas de genética e genômica, além de uma ampla gama de empresas farmacêuticas, agrícolas e médicas que empregam 1.6 milhão de pessoas nos EUA (BIO, 1993). De 2007 a 2016, a BIO gastou uma média de US$ 8 milhões por ano em lobby (Sourcewatch, nd). Ela tem tido um sucesso notável em pressionar o governo dos EUA por financiamento, regras regulatórias e disposições tributárias que beneficiam as empresas associadas.
Por exemplo, de 1993 a 2014, o orçamento do NIH aumentou de US$ 10 bilhões para mais de US$ 30 bilhões. Em 2016, o orçamento do NIH foi de US$ 32.6 bilhões, dos quais US$ 8.265 bilhões foram dedicados à pesquisa genética e genômica, que inclui as categorias Genética, Terapia Gênica, Ensaios Clínicos de Terapia Gênica e Testes Genéticos (US DHHS, 2016). Mas isso subestima o total gasto em pesquisa genética, pois também há pesquisas genéticas em andamento em outras categorias de doenças no orçamento do NIH. O BIO garantiu US$ 1 bilhão em créditos fiscais para empresas de biotecnologia na legislação federal de saúde de 2011 (Gruber, 2013, p. 277). O BIO pressiona rotineiramente o FDA por tempos de aprovação mais rápidos para intervenções médicas (Weisman, 2012).
Gruber (2013) observa que muitos acadêmicos e departamentos científicos universitários enriqueceram por meio de seus vínculos com empresas de biotecnologia. “As universidades devem ser lugares onde se busca um ceticismo saudável em relação às alegações sobre a ciência e suas aplicações. Mas, mais do que quase qualquer outro negócio de alta tecnologia, a indústria da biotecnologia mantém laços extremamente estreitos com instituições acadêmicas de ponta...” (Gruber, 2013, p. 277).
O financiamento público para pesquisa genética persiste, apesar de ser uma abordagem menos promissora do que a mitigação de fatores ambientais ou de estilo de vida. "Dadas as muitas interações complexas subjacentes a quase todas as doenças humanas, mesmo o aprimoramento das abordagens existentes para identificar e modificar fatores de risco genéticos frequentemente terá um valor significativamente menor do que a modificação de fatores de risco não genéticos" (Gruber, 2013, p. 280). Mas, novamente, abordar fatores ambientais ou de estilo de vida — fazendo menos das coisas que causam danos — geralmente não é lucrativo. Como autoridades eleitas e reguladoras dos EUA são capturadas por interesses corporativos, o Congresso financia a pesquisa genética excluindo caminhos mais promissores (mas menos lucrativos).
Assim como Herbert (2013), Gruber (2013) considera que o foco equivocado na genética está excluindo pesquisas mais promissoras e produzindo pouca melhoria na saúde pública. “A promessa da genômica pode ter fornecido aos formuladores de políticas uma narrativa simples sobre o investimento em pesquisa básica em saúde, mas levou a uma tomada de decisão inadequada por parte deles e se mostrou um padrão insuficiente na luta para melhorar a condição humana” (Gruber, 2013, p. 282).
Assim como Mirowski (2011), Gruber (2013) vê um sistema inteiro que está perigosamente desequilibrado.
Embora aqueles que operam por puro interesse econômico compartilhem grande parte da culpa pela atual posição exagerada que a genômica ocupa no foco geral da pesquisa, são, em última análise, os próprios cientistas e pesquisadores que arcam com grande parte da responsabilidade. O sistema atual de avaliação da produtividade da pesquisa, combinado com as demandas por publicação e captação de financiamento privado e governamental para pesquisa, exerce enorme pressão sobre os pesquisadores para que façam, divulguem e defendam descobertas "inovadoras". Isso é agravado pela pressão adicional dos periódicos para que publiquem artigos de "impacto". Como resultado, poucos pesquisadores em genômica se manifestam publicamente, e o vazio resultante foi preenchido por uma distorção da ciência sem paralelo em nenhuma outra disciplina (p. 282).
Latham e Wilson (2010) têm a crítica mais contundente de todas à economia política:
Políticos apreciam o determinismo genético como teoria da doença porque reduz substancialmente sua responsabilidade pela saúde precária das pessoas... Corporações apreciam o determinismo genético, novamente porque transfere a culpa... Pesquisadores médicos também são adeptos do determinismo genético. Eles notaram que, sempre que se concentram na causalidade genética, conseguem arrecadar fundos para pesquisa com relativa facilidade... Reconhecendo seu valor, esses grupos tendem a elevar as explicações genéticas para as doenças ao status de fatos científicos inquestionáveis, fazendo com que seu domínio nas discussões oficiais sobre saúde e doença pareça natural e lógico. Essa mesma mentalidade se reflete com precisão na mídia, onde mesmo fortes vínculos ambientais com doenças frequentemente recebem pouca atenção, enquanto associações genéticas especulativas podem ser manchetes de primeira página. É surpreendente pensar que tudo isso ocorreu apesar da realidade de que os genes para doenças comuns eram essencialmente entidades hipotéticas.
No que se refere ao autismo, o que começou parecendo o epítome da ciência de ponta na corrida para entender uma doença, começa a parecer uma distorção da ciência e uma distração de caminhos de pesquisa mais promissores, impulsionados por interesses financeiros em vez de preocupação com a saúde pública.
IX. conclusão
Nas décadas de 1990 e 2000, o governo e a indústria tinham uma teoria — a de que os genes são responsáveis por doenças — que agora foi amplamente refutada. Enquanto isso, toda uma indústria e infraestrutura de saúde pública foram construídas em torno dessa ideia. Assim, quando a teoria subjacente foi desacreditada, os proponentes simplesmente a modificaram (para a busca pela "matéria escura perdida") para que a indústria pudesse continuar e continuar a receber financiamento governamental. Quando essa agenda de pesquisa em evolução produz corporações lucrativas e cientistas bem pagos, mas pouco ou nada que reduza o sofrimento humano, isso se torna um enorme problema para a sociedade.
O fato é que Gilbert e Miller (2009), Landrigan, Lambertini e Birnbaum (2012), o Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas (2013) e Bennett et al. (2016) concluíram que o autismo e outros transtornos do neurodesenvolvimento são provavelmente causados por gatilhos ambientais e, portanto, podem ser prevenidos por meio de leis e políticas. Mesmo que pesquisas genéticas e genômicas sofisticadas consigam encontrar maneiras de reduzir os sintomas e a gravidade, ainda será muito mais econômico (para não mencionar mais ético) prevenir o autismo em primeiro lugar, mantendo os produtos químicos tóxicos fora do corpo das crianças.
Atualmente, a pesquisa genética está absorvendo a grande maioria do financiamento para pesquisa sobre autismo e impedindo o surgimento de estratégias de prevenção mais eficazes. Isso parece ser um reflexo do poder político das empresas de biotecnologia para moldar a agenda de pesquisa de acordo com seus interesses, em vez de refletir as melhores práticas científicas ou os melhores interesses da sociedade.
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