Falha em divulgar interesses concorrentes

No interesse da transparência e para ajudar os leitores a formar seus próprios julgamentos de possíveis vieses, os periódicos Nature Portfolio exigem que os autores declarem quaisquer interesses financeiros e/ou não financeiros concorrentes em relação ao trabalho descrito. ~ portfólio nature > políticas editoriais > interesses conflitantes

Esta é a história de um autor que promoveu a adoção da vacina COVID-19 entre adolescentes, mas não revelou interesses concorrentes significativos (por exemplo, sua posse de uma bolsa de pesquisa irrestrita da Pfizer). Esta é também uma história de falha da editora do autor Nature Reviews Cardiologia para fazer cumprir a política de declaração de interesses concorrentes da Nature Portfolio. Finalmente, esta é uma história de um fracasso de Nature Reviews Cardiologia processo editorial e de revisão por pares para corrigir o viés de um autor refletindo os interesses conflitantes do autor.

Enquanto lia um artigo intitulado “Miocardite após vacinação com mRNA de COVID-19: observações clínicas e mecanismos potenciais"em Nature Reviews Cardiologia, Observei a falta de referências de apoio para algumas afirmações do autor, como “[Com] a vacinação contra COVID-19, o risco de lesão miocárdica e miocardite diminui 1,000 vezes na população em geral…”. Para outras reivindicações, as referências fornecidas não suportam as reivindicações feitas. Além disso, o tom do artigo era de promoção ardente da vacinação contra a COVID-19; por exemplo, o título de uma seção diz “Vacinações: o caminho a percorrer!” Decidi investigar se o autor tinha interesses conflitantes não revelados. Essa investigação me levou a enviar em 28 de março de 2023 um “artigo por correspondência” aos editores da Nature Reviews Cardiologia.

Minha submissão para Nature Reviews Cardiologia (ligeiramente editado):

Escrevo para informar os leitores e editores de Nature Reviews Cardiologia de interesses concorrentes significativos e não revelados do autor principal, Stephane Heymans, de “Miocardite após a vacinação de mRNA de COVID-19: observações clínicas e mecanismos potenciais” [1] (Nat. Rev. Cardiol. 19, 75–77 (2022)), um artigo de comentário publicado online em 9 de dezembro de 2021. A “Declaração de Ética” do artigo de comentário de Heymans diz: “Os autores declaram não haver interesses conflitantes.” No entanto, a declaração de conflito de interesses de Heymans para um artigo [2] publicado pela primeira vez em 30 de dezembro de 2021 (enviado em 1º de setembro de 2021) diz: “SH recebeu honorários pessoais por aconselhamento científico da AstraZeneca, CSL Behring, Cellprothera, Bayer e Merck; e uma bolsa de pesquisa irrestrita da Pfizer.” Perfil de Heymans no LinkedIn [3] conclui: “[H]e aconselha [sic] diferentes empresas de biotecnologia e farmacêuticas, bem como empresas de capital de risco que procuram os melhores investimentos.”

Os conflitos de interesse de Heymans são claramente relevantes para suas exortações de artigos de comentários, como “Vaccinations: the way to go!” Além disso, o artigo do Comentário de Heymans fornece evidências de viés do autor:

• A afirmação “Entre os pacientes com COVID-19, 10% dos pacientes ambulatoriais e 40% dos pacientes hospitalizados apresentam lesão miocárdica clinicamente significativa, principalmente na ausência de doença arterial coronariana clinicamente significativa” não é corroborada pela referência citada [4], que não não discutir a ausência de doença arterial coronariana; em vez disso, afirma: “Embora o mecanismo de lesão miocárdica associada ao COVID-19 não seja completamente compreendido, os pacientes com doença cardiovascular têm quatro vezes [mais] probabilidade de ter níveis elevados de hs-cTn do que aqueles sem [hs-cTn = troponina cardíaca de alta sensibilidade, níveis elevados sugerindo lesão].”
• A afirmação “Até o momento, apenas oito mortes devido a miocardite associada à vacina mRNA de COVID-19 foram relatadas … (consulte Informações complementares)” não é apoiada pelas informações complementares, uma lista de 159 referências, a maioria relacionada a vacinas. miocardite associada “VAM”. A referência 79 relata 8 mortes de Pfizer mRNA VAM (dados da European Medicines Agency), bem como 2 mortes de Pfizer VAM anunciadas pelo Ministério da Saúde de Israel em abril de 2021. As referências 1, 25 e 147 relatam, respectivamente, as seguintes mortes de mRNA VAM: 27- homem de 22 anos (Pfizer, EUA), homem de 42 anos (Pfizer, Coreia), homem de 13 anos (Moderna, EUA). Assim, o número total de mortes de mRNA-VAM relatadas na lista de referência é de pelo menos 8, não as XNUMX reivindicadas.
• A lista de referência suplementar também é usada para apoiar a alegação: “Na miocardite associada à vacina mRNA de COVID-19, > 90% dos pacientes se recuperarão funcionalmente completamente…” No entanto, não está claro qual referência ou grupo de referências fornece suporte. De facto, a referência 79 contradiz a afirmação, relatando “Apesar de rara, a associação identificada pode ser grave, como demonstrado pela constatação de que uma grande proporção de casos não se recuperou e pelas (ainda que poucas) vítimas mortais.” A Natureza-Medicina artigo [5], publicado online em 14 de dezembro de 2021, relata 158 casos de VAM da Pfizer (Tabela 2), com 25 levando à morte (Tabela S1), gerando uma taxa de sobrevivência de aproximadamente 84.2% (não > 90% de recuperação completa). 
• Por fim, não são fornecidas referências de apoio para algumas afirmações, como “[Com] a vacinação contra COVID-19, o risco de lesão miocárdica e miocardite diminui 1,000 vezes na população em geral…”.

Fim do envio

No 14 April 2023, Nature Reviews CardiologiaO editor-chefe do Dr. Gregory Lim encaminhou-me uma resposta educada do Dr. Heymans ao meu artigo de correspondência enviado no qual Heymans reconheceu suas “funções de consultoria atuais com a AstraZeneca e a CSL Behring” ao mesmo tempo em que falhou em reconhecer sua bolsa de pesquisa irrestrita da Pfizer também por deixar de abordar potenciais interesses concorrentes relacionados ao seu trabalho como consultor de investimentos. Dr. Heymans também respondeu aos meus pontos (veja abaixo). O editor Lim declarou: “Como achamos que o professor Heymans abordou satisfatoriamente seus comentários e nenhuma correção no artigo de comentários é necessária, decidimos não prosseguir com a publicação de sua correspondência”. 

Uma política de divulgação de interesses concorrentes não deveria obrigar um autor que promove um produto produzido pela Pfizer e pela AstraZeneca a revelar que tem uma bolsa de pesquisa irrestrita da Pfizer e atua como consultor da AstraZeneca? Eu afirmo que a política da Nature Portfolio exige tal divulgação. Antes de validar esta afirmação, veja se você concorda com o editor Lim que o professor Heymans abordou satisfatoriamente meus comentários de ponto.

Ponto de bala 1: Dr. Heymans respondeu ao meu primeiro ponto afirmando “Algumas referências não cobriram completamente as declarações [devido a um limite de referência de 10 para artigos de comentários].” No entanto, a referência que ele forneceu [4] não cobre nem mesmo parcialmente sua afirmação de que pacientes com COVID-19 apresentam lesão miocárdica clinicamente significativa “principalmente na ausência de doença arterial coronariana clinicamente significativa”. Esta afirmação é enganosa por duas razões—(i) a referência citada não faz esta afirmação de forma alguma; em vez disso, (ii) sugere que o oposto é verdadeiro com “doença arterial coronariana” substituída pela “doença cardiovascular” mais ampla.

Ponto de bala nº 2: A resposta do Dr. Heymans conclui 

Baseamos esse número [8 mortes por VAM relatadas até o momento] principalmente na publicação seguinte, mas, de fato, o conhecimento pode ter mudado desde então e após nossa publicação. 

Lazaros G, Klein AL, Hatziantoniou S, Tsioufis C, Tsakris A, Anastassopoulou C. The Novel Platform of mRNA COVID-19 Vaccines and Myocarditis: Clues into the Potential Association. [publicado online antes da impressão, 2021 de julho de 13]. Vacine. 2021.doi.org/10.1016/j.vaccine.2021.07.016

Em meu marcador, não me referi ao “conhecimento” que mudou “após a publicação”. Em vez disso, referi-me às informações da própria lista de referências do Dr. Heymans! A referência específica que o Dr. Heymans cita (Lazaros et al.) discute 10 mortes por VAM (8 na Europa e 2 mortes altamente divulgadas em Israel) e, como detalhei, a lista de referência do Dr. Heymans inclui uma discussão de pelo menos mais 3 mortes VAM. Por que o Dr. Heymans desejaria subnotificar a incidência de morte por VAM? Poderia estar relacionado a seus interesses conflitantes como consultor da indústria farmacêutica e como beneficiário de uma bolsa de pesquisa irrestrita da Pfizer?

Ponto de bala nº 3: Aqui está a resposta do Dr. Heymans:

Baseamos nossa estimativa [> 90% em diferentes publicações. A recuperação funcional refere-se à função cardíaca, à melhora da função sistólica (fração de ejeção), não ao número de eventos. A interessante publicação a que o Dr. Bourdon se refere é confusa, pois também analisa os eventos pós-vacinal naqueles pacientes que foram hospitalizados apenas (viés de seleção), incluindo também o paciente (sic) com a vacina e o COVID-19 infecção. 

Mesmo na resposta do Dr. Heymans, não encontramos nenhuma referência específica que suporte sua estimativa de > 90% de recuperação funcional do VAM. Observe que forneci duas referências que não suportam sua estimativa - uma é uma referência (Lazaros et al.) que o Dr. Heymans forneceu em [1], que encontra uma taxa de "não recuperado/não resolvido" de 30.6% para mRNA-1273 da Moderna e 33.2% para o BNT162b2 da Pfizer. Eu percebo que minha segunda referência ([5]) não foi publicada até pouco depois de [1] aparecer.

Em relação aos comentários do Dr. Heymans sobre a publicação de Patone et al. [5]: sim, os 158 eventos Pfizer VAM observados na população do estudo de Patone et al. hospitalizado devido ao VAM. Uma meta-análise recente de 23 estudos de miocardite/pericardite associados à vacina, incluindo 854 pacientes com idades entre 12 e 20 anos, encontraram uma taxa de hospitalização de 92.6 por cento com um tempo médio de internação de 2.8 dias e uma taxa de internação na UTI de 23.2 por cento. Portanto, para ajustar o viés de seleção, podemos estimar que os 158 eventos de VAM da Pfizer que exigiram hospitalização de Patone et al. foram extraídos de 158/0.926≈171 eventos de VAM. Houve 25 mortes resultantes desses eventos (sendo 13 dos eventos hipotéticos). Isso leva a uma taxa de sobrevivência de cerca de 85.4% (≈171-25/171)*100%); novamente, não > 90 por cento de recuperação funcional. Mesmo uma taxa de hospitalização por VAM de 70 por cento levaria a uma taxa de sobrevivência inferior a 90 por cento (88.9 por cento).

Ponto de bala nº 4: A frase completa de [1] que inclui a afirmação sem suporte do Dr. Heymans destacada em meu quarto marcador diz: “Além disso, com a vacinação contra COVID-19, o risco de lesão miocárdica e miocardite [associado à infecção] diminui 1,000 vezes na população em geral, com um risco menor de 1 a 5 vezes maior de leve miocardite em adultos jovens [associado à vacinação]" (esclarecendo comentários entre colchetes e negrito adicionados por mim). Aqui está a resposta do Dr. Heymans:

Esta afirmação resulta de um cálculo seguindo a literatura. Considerando lesão miocárdica e miocardite juntas após infecção por COVID (porque na prática clínica a elevação da troponina por lesão miocárdica devido a doença grave ou miocardite tem apresentações semelhantes), a incidência é de 1000-4000 por 100,000 após infecção por COVID-19. A incidência de miocardite/lesão miocárdica é de 1-10 por 100,000 em pessoas vacinadas. É por isso que chegamos a esta declaração de 1000 vezes. A vacinação está consistentemente associada a um menor risco de eventos cardíacos adversos graves após a infecção por COVID (1, 2). 

Nas primeiras quatro frases de sua resposta, o Dr. Heymans parece estar fazendo a mesma comparação de maçãs com laranjas que ele faz na Tabela 1 de seu artigo publicado [1]:

Exceto pela Tabela 1 de [1] 

Na tabela anterior, o Dr. Heymans está comparando o risco relacionado à infecção de “miocardite e lesão cardíaca” para apenas risco de miocardite relacionados à vacinação. Ele deve comparar a incidência de miocardite associada à infecção com a incidência de miocardite associada à vacina ou a incidência de miocardite e lesão cardíaca associada à infecção (sinalizada por níveis elevados de troponina) com a incidência de miocardite e lesão cardíaca associada à vacina. Qualquer uma dessas comparações válidas (imparciais) mostraria que as taxas são comparáveis ​​(proporção aproximadamente = 1, não 1,000).

Por exemplo, um estudo por Mansanguan et al. encontra evidências de lesão cardíaca (níveis elevados de troponina) após Pfizer BNT162b2 na taxa de 2,475 por 100,000 adolescentes do sexo masculino vacinados (na faixa de 1,000-4,000 que o Dr. Heymans indica para lesão cardíaca pós-infecção). Outro estudo pelo Dr. Christian Mueller (University Hospital Basel) constata que 22 de 777 receptores de dose de reforço de mRNA tiveram lesão miocárdica adjudicada resultante (sinalizada por níveis elevados de troponina), correspondendo a uma taxa de 2,831 por 100,000 (com uma taxa mais alta entre as mulheres do que entre os homens ). Quanto ao risco de miocardite pós-infecção, Karlstad e outros. (eTabela 7) constataram que o risco de miocardite relacionada à infecção é, para homens com mais de 12 anos, cerca de 3.69 casos por 100,000 infecções por 28 dias (período de risco pós-infecção) e cerca de 3.42 para mulheres com mais de 12 anos. Compare essas taxas associadas à infecção com a taxa de VAM fornecida na Tabela 1 do Dr. Heymans: 0.3 a 5 casos por 100,000 vacinações. 

Observação: as taxas de VAM podem ser consideravelmente mais altas do que as taxas de miocardite associadas à infecção; por exemplo, Karlstad e outros. descobrem que a incidência de miocardite (requerendo hospitalização) é tal que existem cerca de 18 excesso de casos por 100,000 2^nd doses de mRNA-1273 da Moderna administradas a homens de 16 a 24 anos, enquanto a taxa associada à infecção para homens de 16 a 24 anos é de 1.37 casos de excesso por 100,000 infecções.

A única parte da resposta do Dr. Heymans que se relaciona com sua alegação de que as vacinas fornecem uma redução de “1,000 vezes” no risco de lesão miocárdica é sua última frase, na qual o Dr. Heymans fornece duas referências para apoiar o seguinte muito afirmação mais modesta: “A vacinação está consistentemente associada a um menor risco de eventos cardíacos adversos graves após a infecção por COVID (1,2) [(1: Jiang et al, 2: Kim et al.)]”:

Jiang J, Chan L, Kauffman J, Narula J, Charney AW, Oh W, et al. Impacto da Vacinação nos Eventos Cardiovasculares Adversos Maiores em Pacientes com Infecção por COVID-19. J Am Coll Cardiol. 2023;81(9):928-30.

Kim YE, Huh K, Park YJ, Peck KR, Jung J. Associação entre vacinação e infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral isquêmico após infecção por COVID-19. JAMA. 2022;328(9):887-9. 

Primeiro, vou apontar que nenhuma das referências anteriores estava disponível no momento da publicação do artigo de comentário do Dr. Heyman [1]. Jiang et ai. foi publicado online em 20 de fevereiro de 2023 e Kim et al. foi publicado online em 22 de julho de 2022. Mais importante é que o estudo de Jiang et al. sobre “Eventos cardíacos adversos graves” (MACE) após a infecção por COVID-19 não apóia a alegação hiperbólica do Dr. Heymans de uma redução de “1,000 vezes” no risco de lesão miocárdica decorrente da vacinação.

Jiang et ai. encontraram para sua população de estudo de 1,934,294 pacientes (com idade média de 45.2 anos) que a vacinação completa reduz o risco de MACE relacionado à infecção por um fator de razão de risco ajustado de 0.59 para a população em geral, enquanto o Dr. Heymans sugeriu essencialmente um fator de 0.001 para a população em geral. Park e cols. encontre o fator de redução de risco como sendo 0.42 (não 0.001). 

Resumindo: o Dr. Heymans não forneceu nenhum suporte para sua afirmação de que “[com] a vacinação contra COVID-19, o risco de lesão miocárdica e miocardite diminui 1,000 vezes na população em geral...” Na verdade, ele fornece referências sugerindo que sua estimativa de uma “diminuição de 1,000 vezes” foi dramaticamente inflada.

Agora estabelecerei que a política de declaração de interesses concorrentes da Nature Portfolio exige que o Dr. Heymans divulgue seus interesses concorrentes.

Interesses competitivos: A política de interesses competitivos da Nature Portfolio transmite as expectativas dos autores por meio de definições, incluindo o seguinte:

(1) “[C]interesses concorrentes são definidos como interesses financeiros e não financeiros que podem prejudicar diretamente, ou ser percebidos como prejudicando a objetividade, integridade e valor de uma publicação, por meio de uma influência potencial nos julgamentos e ações de autores com no que diz respeito à apresentação, análise e interpretação objetiva dos dados”.

(2) “Interesses financeiros concorrentes incluem qualquer um dos seguintes:”

(a) “Financiamento: Apoio à pesquisa (incluindo salários, equipamentos, suprimentos e outras despesas) por organizações que podem ganhar ou perder financeiramente por meio desta publicação.”

(b) “Emprego: Emprego recente (enquanto envolvido no projeto de pesquisa), presente ou previsto por qualquer organização que possa ganhar ou perder financeiramente por meio desta publicação.”

(c) “Interesses financeiros pessoais: ações ou participações em empresas que podem ganhar ou perder financeiramente por meio da publicação; taxas de consulta ou outras formas de remuneração (incluindo reembolsos para participação em simpósios) de organizações que podem ganhar ou perder financeiramente; patentes ou pedidos de patentes (concedidos ou pendentes) depositados pelos autores ou suas instituições cujo valor pode ser afetado pela publicação”.

∙ O Dr. Heymans tem um interesse financeiro concorrente do tipo 2(a)—uma bolsa de pesquisa irrestrita da Pfizer cuja vacina de mRNA ele promoveu em seu artigo de comentário [1]: 

(i) O parágrafo inicial do artigo do Dr. Heymans [1] (em negrito) conclui “Portanto, a vacinação contra a COVID-19 deve ser recomendada em adolescentes e adultos.”

(ii) Um cabeçalho de seção de [1] diz “Vacinações: o caminho a percorrer!” (também em negrito).

Agora, considere até que ponto a Pfizer “pode ganhar ou perder financeiramente por meio desta publicação”, onde “esta publicação” é o artigo de comentário do Dr. Heymans [1]. Uma análise dos relatórios anuais da Pfizer de 2021 e 2022 mostra que para 2021, a vacina mRNA COVID da Pfizer foi responsável por mais de 45% da receita da empresa (36.781 bilhões de 81.3 bilhões). Para 2022, a vacina mRNA COVID da Pfizer representou mais de 37% da receita da empresa (37.806 bilhões de 100.33 bilhões). Como os resultados da Pfizer teriam sido afetados se o Dr. Heymans tivesse questionado o perfil de benefício-risco da vacinação com mRNA COVID para jovens do sexo masculino (16-24, por exemplo) que correm maior risco de miocardite/pericardite associada à vacina?

∙ O Dr. Heymans tem uma participação financeira concorrente do tipo 2(b) – seu emprego como consultor da AstraZeneca. 

Considere a seguinte manchete: “AstraZeneca terá lucros com a vacina Covid” de um artigo da BBC aparecendo cerca de 1 mês antes da publicação do artigo do Dr. Heymans [1] em Nature Reviews Cardiologia. 

Além disso, 2(b) menciona “emprego antecipado por qualquer organização que possa ganhar ou perder financeiramente por meio desta publicação”. Em geral, um pesquisador médico que endossa o uso de qualquer produto farmacêutico é obrigado a divulgar qualquer financiamento ou receita futura, passada, presente ou antecipada da indústria farmacêutica. Por que? Um pesquisador interessado em manter ou atrair tal financiamento pode não estar disposto a publicar descobertas que não apoiem o consumo de produtos farmacêuticos.

∙ Há evidências de que o Dr. Heymans pode ter interesses conflitantes do tipo 2(c). 

O Dr. Heymans reconhece em seu perfil no LinkedIn que aconselha “empresas de capital de risco em busca dos melhores investimentos”. Como o Dr. Heymans oferece consultoria de investimentos, ele deve acreditar que possui insights de mercado que podem beneficiar seus clientes. Dadas as credenciais e os interesses do Dr. Heymans, é natural presumir que seus insights se aplicam a investimentos na indústria farmacêutica. Uma questão importante a considerar: se os clientes do Dr. Heymans têm investimentos na indústria farmacêutica, então ele estaria atendendo aos interesses de seus clientes se publicasse quaisquer declarações que impactassem potencialmente a lucratividade dessa indústria? 

Conclusão: Em seu artigo de comentário [1], o Dr. Heymans promoveu a adoção da vacinação COVID-19 com alegações falsas, enganosas, sem suporte e exageradas, refletindo seus interesses conflitantes (servindo como consultor da AstraZeneca, bem como de outras empresas farmacêuticas, mantendo uma posição irrestrita bolsa de pesquisa da Pfizer e assessoria em investimentos da indústria farmacêutica). O editor Lim não cumpriu a política de divulgação de interesses concorrentes da Nature Portfolio. Além disso, para o artigo do Dr. Heymans [1] Nature Reviews CardiologiaO processo editorial e de revisão por pares falhou em corrigir o viés do autor.

Nota Bene:  Dr. Josué Parreco apontou a co-autora do Dr. Heymans, Leslie T. Cooper, também tem interesses concorrentes não revelados: de acordo com OpenPaymentsData.cms.gov, Cooper recebeu em dezembro de 2021 honorários de consultoria da ER Squibb & Sons, LLC e da Moderna TX, Inc.

Referências

1. Heymans, S., Cooper, LT Miocardite após vacinação com mRNA de COVID-19: observações clínicas e mecanismos potenciais. Nat Rev Cardiol 19, 75 – 77 (2022). https://doi.org/10.1038/s41569-021-00662-w

2. de Boer RA, Heymans S, Backs J, Carrier L, Coats AJS, Dimmeler S, Eschenhagen T, Filippatos G, Gepstein L, Hulot JS, Knöll R, Kupatt C, Linke WA, Seidman CE, Tocchetti CG, van der Velden J, Walsh R, Seferovic PM, Thum T. Terapias direcionadas em cardiomiopatias dilatadas e hipertróficas genéticas: de mecanismos moleculares a alvos terapêuticos. Um documento de posição da Associação de Insuficiência Cardíaca (HFA) e do Grupo de Trabalho sobre Função Miocárdica da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC). Eur J Heart Fail. 2022 mar;24(3):406-420. doi: https://doi.org/10.1002/ejhf.2414. 

3. Stephane Heymans. Miniperfil do LinkedIn. https://be.linkedin.com/in/stephane-heymans-76528284?trk=author_mini-profile_title. Acessado em 28 de março de 2023. 

4. Aikawa, T., Takagi, H., Ishikawa, K. & Kuno, T. Lesão miocárdica caracterizada por troponina cardíaca elevada e mortalidade intra-hospitalar de COVID-19: uma visão de uma meta-análise. J. Med. Virol. 93, 51 – 55 (2021). https://doi.org/10.1002/jmv.26108

5. Patone, M., Mei, XW, Handunnetthi, L. et ai. Riscos de miocardite, pericardite e arritmias cardíacas associados à vacinação contra COVID-19 ou infecção por SARS-CoV-2. Nat Med 28, 410 – 422 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01630-0