Incompetência epidemiológica da eficácia da vacina do CDC

Periodicamente, durante a pandemia de Covid-19, o pessoal científico do CDC utilizou os dados dos seus estudos disponíveis para estimar a eficácia das versões atuais ou recentes das vacinas contra a Covid-19 para reduzir o risco de testes positivos para a Covid-19. Embora o fato de “teste positivo” tenha sido um tanto controverso por causa dos números secretos de PCR Ct envolvidos que permitiram que pessoas não infecciosas com Covid-19 não reconhecido de algumas semanas atrás permanecessem com teste positivo, meu objetivo aqui é ilustrar Os métodos epidemiológicos problemáticos do CDC que inflacionaram substancialmente as percentagens de eficácia da vacina que relataram.

Os estudos epidemiológicos controlados dividem-se em três e apenas três desenhos de estudo básicos. Ou uma amostra total de indivíduos é amostrada, e cada indivíduo é avaliado tanto quanto ao status do caso quanto ao status de exposição anterior – este é um estudo transversal – ou uma amostra de pessoas expostas e uma amostra de pessoas não expostas são seguidas para ver quem se torna um caso e quem é obtido um controle – um estudo de coorte – ou uma amostra de casos e uma amostra de controles, e cada sujeito é avaliado quanto ao status de exposição anterior – este é um estudo de caso-controle. Se um estudo de coorte envolver a randomização dos indivíduos entre expostos e não expostos, este é um ensaio clínico randomizado (ECR), mas o desenho do estudo ainda é de coorte.

Em um estudo transversal e em um estudo de coorte, risco de obter o resultado de interesse (isto é, ser um sujeito de caso, aqui, com teste positivo) pode ser estimado para as pessoas expostas pelo número de casos entre os expostos dividido pelo número total de expostos. Da mesma forma para os não expostos. O que interessa, a comparação destes dois riscos, o risco relativo (RR), é o risco nos expostos dividido pelo risco nos não expostos. O RR estima quão pior é o risco entre os expostos em comparação com os não expostos. Para uma vacina ou outra exposição que reduza o risco, o RR será inferior a 1.0.

Estudos transversais e de coorte, por seus desenhos amostrais, permitem estimar o RR a partir de seus dados. No entanto, os estudos de caso-controle não permitem estimar os riscos dos resultados, porque a alteração dos números relativos de casos amostrados versus controles afeta o que seriam as estimativas de risco. Em vez disso, estudos de caso-controle permitem estimar o probabilidade do resultado, não do risco. Por exemplo, probabilidades de 2:1 de um evento acontecer. Este valor não é afetado pelo desenho amostral. Em estudos de caso-controle, a probabilidade relativa (ou razão de probabilidade, OR) do desfecho é estimada pelas probabilidades do desfecho entre os expostos, dividida pelas probabilidades entre os não expostos.

Para uma vacina, sua eficácia é estimada em 1.0 – RR. Para dados de estudos de caso-controle que estimam apenas OR e não RR, quando o OR se aproxima do RR com precisão suficiente para ser substituído nesta fórmula? Esta questão tem uma história epidemiológica detalhada além do escopo atual, mas no sentido mais simples, o OR se aproxima do RR quando na população os casos são pouco frequentes em comparação aos controles.

Agora vamos ao CDC e aos seus erros epidemiológicos sistemáticos. Numa análise recente, Link-Gelles e colegas amostraram um total de 9,222 indivíduos elegíveis, sintomáticos e semelhantes a Covid-19 que buscaram testes de Covid-19 nas farmácias CVS e Walgreen Co. durante 21 de setembro de 2023 a 14 de janeiro de 2024. Eles avaliaram o estado de vacinação anterior de cada indivíduo, bem como a positividade do resultado do teste. Por definição, este é um estudo transversal, porque não foram amostrados números individuais de casos e controles, ou números individuais de expostos (vacinados) e não expostos (não vacinados). Apenas o número total de sujeitos foi amostrado.

No entanto, os investigadores estimaram o OR e não o RR a partir destes dados, utilizando um método de análise estatística denominado regressão logística que permite que o OR seja ajustado para vários possíveis fatores de confusão. Não há nada de errado em usar regressão logística e obter ORs estimados em qualquer desenho de estudo; o problema é usar o valor OR em vez do RR na fórmula de eficácia da vacina 1.0 – RR. Como o desenho do estudo foi transversal, os investigadores poderiam ter examinado a ocorrência relativa de casos na população a partir dos números amostrados, mas não pareceram fazer isso. Na verdade, os casos representaram 3,295 do total de 9,222 amostrados, 36%, o que não é pequeno o suficiente para usar o OR como substituto do RR. Isto é verdade tanto entre os sujeitos expostos (25%) como entre os não expostos (37%).

No entanto, é possível ter uma ideia aproximada do quanto esta suposição errada afectou a alegada eficácia global da vacina de 54% pelos autores. Os números relevantes de assuntos, mostrados na tabela abaixo, são indicados nas Tabelas 1 e 3 do artigo Link-Gelles. O cálculo do RR a partir destes dados brutos é simples. O risco nos vacinados é 281/1,125 = 25%; nos não vacinados, é 3,014/8,097 = 37%. O RR é a proporção destes dois, 25%/37% = 0.67, portanto, a eficácia da vacina com base nestes dados brutos seria de 1.0 – 0.67 = 0.33 ou 33%.

Da mesma forma, o OR pode ser estimado a partir destes dados brutos como 0.56, o que, se utilizado na fórmula de eficácia da vacina, daria uma eficácia de 44%, sensivelmente diferente da eficácia de 33%, conforme adequadamente estimado utilizando o RR.

No entanto, Link-Gelles et al. utilizaram o OR ajustado = 0.46 obtido na análise de regressão logística. Isto difere do OR = 0.56 não ajustado por um fator de 0.46/0.56 = 0.82. Podemos usar esse fator de ajuste, 0.82, para aproximar o que teria sido o RR bruto se tivesse sido ajustado pelos mesmos fatores: 0.67*0.82 = 0.55. Estes números são apresentados na tabela abaixo e demonstram que a eficácia correcta da vacina é de aproximadamente 45%, não os 54% reivindicados, e inferior ao nível nominal desejado de 50%.

Como epidemiologista, não sei por que é que os meus colegas do CDC teriam utilizado erradamente o OR como substituto do RR quando o pressuposto exigido para esta substituição não foi cumprido e era facilmente verificável nos seus próprios dados. Eles cometeram esse erro em outro lugar (Tenforde et al.), onde também fez uma diferença considerável na eficácia da vacina, aproximadamente 57%, em oposição aos 82% reivindicados. Talvez os autores pensassem que o único método disponível para ajustar múltiplas variáveis ​​de confusão era a regressão logística que utiliza o OR, mas a regressão de risco relativo para ajustar o RR está disponível há muito tempo em vários pacotes de análise estatística comercial e é facilmente implementada (zimbro).

Parece-me surpreendente que aparentemente nenhum dos mais de 60 autores entre os artigos de Link-Gelles e Tenforde tenha reconhecido que o desenho amostral dos seus estudos era transversal e não de caso-controlo e, portanto, que o parâmetro adequado a utilizar para estimar a eficácia da vacina foi o RR e não o OR, e que a suposição de doença rara para substituir o RR pelo OR não foi atendida em seus dados. Estes estudos sobrestimaram, portanto, substancialmente a verdadeira eficácia da vacina nos seus resultados. Esta não é uma questão puramente académica, porque as decisões políticas de saúde pública do CDC podem ser derivadas de resultados incorrectos como estes.