Incompetência epidemiológica da eficácia da vacina do CDC

Periodicamente, durante a pandemia de Covid-19, o pessoal científico do CDC utilizou os dados dos seus estudos disponíveis para estimar a eficácia das versões atuais ou recentes das vacinas contra a Covid-19 para reduzir o risco de testes positivos para a Covid-19. Embora o fato de “teste positivo” tenha sido um tanto controverso por causa dos números secretos de PCR Ct envolvidos que permitiram que pessoas não infecciosas com Covid-19 não reconhecido de algumas semanas atrás permanecessem com teste positivo, meu objetivo aqui é ilustrar Os métodos epidemiológicos problemáticos do CDC que inflacionaram substancialmente as percentagens de eficácia da vacina que relataram.

Os estudos epidemiológicos controlados dividem-se em três e apenas três desenhos de estudo básicos. Ou uma amostra total de indivíduos é amostrada, e cada indivíduo é avaliado tanto quanto ao status do caso quanto ao status de exposição anterior – este é um estudo transversal – ou uma amostra de pessoas expostas e uma amostra de pessoas não expostas são seguidas para ver quem se torna um caso e quem é obtido um controle – um estudo de coorte – ou uma amostra de casos e uma amostra de controles, e cada sujeito é avaliado quanto ao status de exposição anterior – este é um estudo de caso-controle. Se um estudo de coorte envolver a randomização dos indivíduos entre expostos e não expostos, este é um ensaio clínico randomizado (ECR), mas o desenho do estudo ainda é de coorte.

Em um estudo transversal e em um estudo de coorte, o risco de apresentar o desfecho de interesse (ou seja, de ser um caso, neste caso, testar positivo) pode ser estimado para as pessoas expostas dividindo-se o número de casos entre os expostos pelo número total de expostos. O mesmo se aplica aos não expostos. O que interessa, a comparação desses dois riscos, o risco relativo (RR), é o risco nos expostos dividido pelo risco nos não expostos. O RR estima o quanto o risco é maior entre os expostos em comparação com os não expostos. Para uma vacina ou outra exposição que reduza o risco, o RR será menor que 1.0.

Estudos transversais e de coorte, devido aos seus delineamentos de amostragem, permitem estimar o risco relativo (RR) a partir dos dados. No entanto, estudos de caso-controle não permitem estimar os riscos do desfecho, pois a alteração da proporção entre casos e controles na amostra afeta as estimativas de risco. Em vez disso, estudos de caso-controle permitem estimar a probabilidade do desfecho, e não o risco. Por exemplo, uma probabilidade de 2:1 de um evento ocorrer. Esse valor não é afetado pelo delineamento de amostragem. Em estudos de caso-controle, a probabilidade relativa (ou razão de chances, OR) do desfecho é estimada dividindo-se a probabilidade do desfecho entre os expostos pela probabilidade entre os não expostos.

Para uma vacina, sua eficácia é estimada em 1.0 – RR. Para dados de estudos de caso-controle que estimam apenas OR e não RR, quando o OR se aproxima do RR com precisão suficiente para ser substituído nesta fórmula? Esta questão tem uma história epidemiológica detalhada além do escopo atual, mas no sentido mais simples, o OR se aproxima do RR quando na população os casos são pouco frequentes em comparação aos controles.

Agora, voltando ao CDC e seus erros epidemiológicos sistemáticos. Em uma análise recente, Link-Gelles e seus colegas selecionaram um total de 9,222 indivíduos sintomáticos com sintomas semelhantes aos da Covid-19 que buscavam testes para a doença em farmácias da CVS e da Walgreen Co. entre 21 de setembro de 2023 e 14 de janeiro de 2024. Eles avaliaram o histórico de vacinação de cada indivíduo, bem como a positividade do resultado do teste. Por definição, este é um estudo transversal, pois não foram coletados dados individuais de casos e controles, nem de indivíduos expostos (vacinados) e não expostos (não vacinados). Apenas o número total de participantes foi considerado.

No entanto, os investigadores estimaram o OR e não o RR a partir destes dados, utilizando um método de análise estatística denominado regressão logística que permite que o OR seja ajustado para vários possíveis fatores de confusão. Não há nada de errado em usar regressão logística e obter ORs estimados em qualquer desenho de estudo; o problema é usar o valor OR em vez do RR na fórmula de eficácia da vacina 1.0 – RR. Como o desenho do estudo foi transversal, os investigadores poderiam ter examinado a ocorrência relativa de casos na população a partir dos números amostrados, mas não pareceram fazer isso. Na verdade, os casos representaram 3,295 do total de 9,222 amostrados, 36%, o que não é pequeno o suficiente para usar o OR como substituto do RR. Isto é verdade tanto entre os sujeitos expostos (25%) como entre os não expostos (37%).

No entanto, é possível ter uma ideia aproximada do quanto esta suposição errada afectou a alegada eficácia global da vacina de 54% pelos autores. Os números relevantes de assuntos, mostrados na tabela abaixo, são indicados nas Tabelas 1 e 3 do artigo Link-Gelles. O cálculo do RR a partir destes dados brutos é simples. O risco nos vacinados é 281/1,125 = 25%; nos não vacinados, é 3,014/8,097 = 37%. O RR é a proporção destes dois, 25%/37% = 0.67, portanto, a eficácia da vacina com base nestes dados brutos seria de 1.0 – 0.67 = 0.33 ou 33%.

Da mesma forma, o OR pode ser estimado a partir destes dados brutos como 0.56, o que, se utilizado na fórmula de eficácia da vacina, daria uma eficácia de 44%, sensivelmente diferente da eficácia de 33%, conforme adequadamente estimado utilizando o RR.

No entanto, Link-Gelles et al. utilizaram o OR ajustado = 0.46 obtido na análise de regressão logística. Isto difere do OR = 0.56 não ajustado por um fator de 0.46/0.56 = 0.82. Podemos usar esse fator de ajuste, 0.82, para aproximar o que teria sido o RR bruto se tivesse sido ajustado pelos mesmos fatores: 0.67*0.82 = 0.55. Estes números são apresentados na tabela abaixo e demonstram que a eficácia correcta da vacina é de aproximadamente 45%, não os 54% reivindicados, e inferior ao nível nominal desejado de 50%.

Como epidemiologista, não entendo por que meus colegas do CDC teriam usado erroneamente a OR como substituta da RR, visto que a premissa necessária para essa substituição não foi atendida e era facilmente verificável em seus próprios dados. Eles cometeram esse erro em outros estudos ( Tenforde et al. ), onde também resultou em uma diferença considerável na eficácia da vacina, aproximadamente 57% em vez dos 82% alegados. Talvez os autores tenham pensado que o único método disponível para ajustar múltiplas variáveis ​​de confusão fosse a regressão logística, que utiliza a OR, mas a regressão de risco relativo para ajustar a RR já está disponível há muito tempo em diversos pacotes comerciais de análise estatística e é facilmente implementada ( Wacholder ).

Parece-me surpreendente que aparentemente nenhum dos mais de 60 autores entre os artigos de Link-Gelles e Tenforde tenha reconhecido que o desenho amostral dos seus estudos era transversal e não de caso-controlo e, portanto, que o parâmetro adequado a utilizar para estimar a eficácia da vacina foi o RR e não o OR, e que a suposição de doença rara para substituir o RR pelo OR não foi atendida em seus dados. Estes estudos sobrestimaram, portanto, substancialmente a verdadeira eficácia da vacina nos seus resultados. Esta não é uma questão puramente académica, porque as decisões políticas de saúde pública do CDC podem ser derivadas de resultados incorrectos como estes.