mRNA de Spike modificado: não existem 'proteínas desejadas'

Todos os danos causados ​​pelos produtos injetáveis ​​contra a COVID-19 eram previsíveis e evitáveis.

Jéssica Rosa, PhD

A Natureza publicação de Mulroney et ai. intitulado N¹-metilpseudouridilação do mRNA causa mudança de quadro ribossômico +1 foi publicado em 6 de dezembro de 2023. Os autores mostraram que a N1-metilpseudouridina afeta a fidelidade da tradução do mRNA por meio da paralisação do ribossomo, resultando na produção de proteínas múltiplas, únicas e potencialmente aberrantes por frameshifting.

Para abordar as preocupações associadas a essas descobertas, Wiseman et al. rapidamente escrito A mudança de estrutura ribossômica e a leitura incorreta do mRNA nas vacinas contra a COVID-19 produzem proteínas “fora do alvo” e respostas imunológicas, suscitando preocupações de segurança: Comentário sobre o estudo do Reino Unido realizado por Mulroney et al.

Algumas das preocupações surgem da otimização de códons dos mRNAs modificados para uso nos produtos COVID-19. A otimização de códons foi feita para atingir a expressão máxima de proteínas em humanos. Baseia-se no fato de que organismos específicos preferem usar códons específicos chamados de polarização de códons. Pudermos explorar o viés de códon elaborando mRNAs de acordo com o produtor hospedeiro da proteína usando sinônimo substituição de códons, para aumentar a eficiência da tradução e expressão de proteína, sem alterar a sequência da proteína.

Contudo, é sabido que otimização de códons pode levar a problemas de conformação, dobramento e estabilidade da proteína, pelo que pode perturbe o tempo de tradução ajustado e, em última análise, a função da proteína. A otimização de códons pode tb levar ao dobramento incorreto mRNA devido ao aumento de Guanina/Citosina (conteúdo de GC) no otimizado mRNA.

A substituição de códons sinônimos também resulta em uma mudança nos papéis reguladores e estruturais multifuncionais dos proteínas.

Não há, de facto, um enriquecimento significativo do conteúdo de GC (enriquecimentos de 17% e 25% conforme Pfizer e Moderna, respectivamente, em comparação com SARS-CoV-2) como um resultado da otimização de códons que foi feito, e “isso pode levar a patologias celulares associadas a doenças envolvendo quadruplexes G4” ligadas a doenças por príons. Maior conteúdo de GC de forma considerável idade Estrutura secundária do mRNA também, e isso também pode levar à pausa ou paralisação ribossômica.

Além dos problemas previstos com a otimização de códons, a substituição de todas as Uridinas por N1-metilpseudoridinas no mRNA usado para a produção dos produtos injetáveis ​​COVID-19 proporciona maior infidelidade na tradução de proteínas. Os autores afirmam que sequências escorregadias – longas séries de N1-metilpseudoridinas – induzem frameshifting, através do qual o ribossoma simplesmente desliza sobre estas sequências para mudar o quadro de leitura para produzir proteínas totalmente diferentes. De acordo com suas descobertas, isso aconteceu cerca de 8% das vezes. Se contextualizarmos esta descoberta in vivo No cenário humano, o número de proteínas aberrantes que podem estar sendo produzidas é impressionante.

Um artigo da Universidade de Cambridge intitulado Os pesquisadores redesenham a futura terapêutica do mRNA para prevenir respostas imunológicas potencialmente prejudiciais também foi escrito. A mensagem principal deste resumo foi que a plataforma modificada do produto mRNA COVID-19 pode ser resgatada simplesmente melhorando as sequências escorregadias responsáveis ​​pela mudança de quadro, direcionando-as e mutando os códons escorregadios.

Eu não recomendaria deslizar por essa ladeira de sequência muito escorregadia.

Uma nota sobre a produção de proteínas dentro e fora do alvo

Posso pensar em pelo menos dois problemas potencialmente iminentes relativos à produção de proteínas no contexto dos produtos de mRNA modificados para COVID-19.

1. Proteínas no alvo sendo produzidas com alta fidelidade
2. Proteínas fora do alvo sendo produzidas com baixa fidelidade

O potencial para a produção de proteínas amiloidogênicas está presente no contexto da produção de proteínas no alvo. Foi demonstrado que um peptídeo conservado da proteína spike do coronavírus forma nanoestruturas amilóides e hidrogéis sob condições dependentes de pH (pH = 4). condições. Também foi demonstrado que um mecanismo molecular para a potencial amiloidogênese da proteína S do SARS-CoV-2 em humanos é facilitado pela endoproteólise por neutrófilos. elastase.

A Figura 1 demonstra que existem pelo menos 8 peptídeos amiloidogênicos na proteína spike de acordo com o código BNT162b2. A minha preocupação é que, no contexto da tradução de alta fidelidade, pelo menos um destes péptidos seja produzido e clivado em péptidos amiloidogénicos para induzir proteinopatia. O grau e o tipo de dano dependerão da localização das proteínas produzidas.

Um artigo pré-impresso ainda mais recente publicado on-line em 9 de dezembro de 2023 demonstra a formação espontânea de nanoestruturas automontadas semelhantes a amilóides de proteínas spike e N que podem induzir proteinopatia ou amiloidose. Isto significa que é possível que as proteínas spike produzidas no ambiente humano possam estar formando amilóides para induzir neurodegeneração e outras patologias.

O potencial para a produção aberrante de proteínas também está presente no contexto da produção de proteínas fora do alvo, de acordo com o recém-publicado Natureza artigo mencionado acima. Os autores mostram que proteínas fora do alvo estão sendo produzidas no contexto das injeções de mRNA modificadas por COVID devido à tradução fora do quadro. Esta chamada 'mudança de quadro' é provavelmente melhorada pela combinação de otimização de códons e pela substituição de Uridinas por N1-metilpseudouridinas.

O facto de estarem a ser produzidas proteínas fora do alvo é muito preocupante. Este proteínas poderiam induzir uma resposta imune não intencional contra proteínas que levam à autoimunidade, especialmente no contexto de peptídeos humanos espigões quiméricos.

Combinando 1. e 2. conceitualmente, pontos de acesso de mimetismo molecular na proteína spike já foram descobertos com potencial autoimune no contexto de trombocitopenia. Um motivo TQLPP na proteína spike compartilha propriedades de ligação de anticorpos semelhantes às da proteína humana trombopoietina. Anticorpos a reação cruzada com a trombopoietina pode induzir trombocitopenia, uma condição observada em pacientes com COVID-19. A O mRNA modificado que codifica o pico nas injeções BNT162b2 e Moderna COVID-19 é imitado após a proteína spike do vírus SARS-CoV-2.

Conclusões

À luz deste novo trabalho de Mulroney el al., fica claro que esses produtos exigem recall e investigação. É curioso que os fabricantes tenham tido todas as oportunidades e recursos para avaliar os perigos da produção de proteínas fora do alvo, para posterior melhoria – ou pelo menos iluminação – desses perigos. prévio a injectá-los em milhares de milhões de pessoas, mas não explorou essas oportunidades.

Talvez devêssemos atender ao apelo do biólogo celular evolucionista Allan Drummond: “Por favor, não mexa com esses locais [de códons]; eles são otimizados por algum motivo”, em referência à exploração do viés de códons em mamíferos para otimização.

Concordo com Allan Drummond.

A admiração silenciosa é uma abordagem melhor do que a mutação silenciosa e, certamente, a humildade e a humildade devem ter precedência sobre a arrogância.

Reeditado do autor Recipiente