Como uma vacina altamente eficaz se transforma em uma vacina medíocre - ou pior

Deixando de lado a fraude detectada, não há crítica mais forte a um estudo do que refutar o resultado principal usando os dados do estudo. Essa oportunidade não surge com frequência.

Eu apresento um exemplo notável, relativo a um estudo de Israel. Tentando ser metódico, meu artigo é um pouco longo, mas as implicações no final são radicais e amplas.

Goldin e outros. estimou a eficácia da vacina Pfizer em vários resultados relacionados à Covid, incluindo morte, em residentes de instituições de longa permanência em Israel (idade média de 83 anos). A grande coorte (mais de 43,000) foi fortemente desviada para residentes vacinados (90 por cento). Apenas cerca de 4,000 residentes não foram vacinados.

Usando um método estatístico chamado análise de sobrevivência, os autores relataram dois valores ajustados por idade da eficácia da vacina (VE) contra a morte relacionada à Covid:

Ignorando dez dias após a primeira dose, VE foi de 72 por cento.

Ignorando cerca de sete dias após a segunda dose, VE foi de 85 por cento.

Goldin e outros. também analisou a morte por todas as causas como um ponto final, que muitos pesquisadores omitiram. Mais importante, dois de seus números (abaixo) mostram o número cumulativo de mortes por Covid e todas as mortes em vários pontos no tempo - a partir dos quais podemos calcular o número cumulativo de não-Covid mortes. Os últimos dados foram consistentemente ocultados em estudos de eficácia da vacina.

Além disso, temos dados de mortalidade desde uma “data índice”, a data em que a primeira dose foi injetada. Podemos analisar os dados da maneira que deveriam ter sido analisados. Sem pular.

Fonte: Goldin e outros.

Por alguma razão, os pontos de tempo para a morte por Covid não correspondem exatamente aos pontos de tempo para todas as mortes, mas não estão muito distantes (figuras acima). Portanto, o número de mortes por Covid nos pontos de tempo para todas as causas de morte (30 dias, 60 dias etc.) pode ser razoavelmente estimado por interpolação. Então, subtraindo o número de mortes por Covid das mortes por todas as causas, revela-se um dado crucial: o número de mortes não causadas pela Covid.

Minhas tabelas ocupadas abaixo mostram o número cumulativo de mortes (Covid, não Covid) em residentes vacinados e residentes não vacinados até o final do acompanhamento (5 meses) e por três pontos intermediários. Usando uma análise simples, formalmente chamada de “incidência cumulativa”, calculei o risco dos dois tipos de morte em residentes vacinados (azul) e não vacinados (vermelho).

A tabela superior mostra que o risco de morte por Covid foi consistentemente maior em não vacinados do que em vacinados, mas o resultado surpreendente é revelado na tabela inferior: esse também foi o caso da morte não-Covid! A taxa de mortalidade por causas não relacionadas à Covid em 4,114 residentes não vacinados de lares de idosos em Israel foi de 3 a 7 vezes a taxa de mortalidade em suas contrapartes vacinadas, dependendo do tempo de acompanhamento. Ou vice-versa - a taxa de mortalidade por causas não relacionadas à Covid foi substancialmente diminuir em residentes de asilos vacinados contra a Covid. Esse resultado surpreendente é visto logo no início, um mês após a primeira dose.

A vacina da Pfizer protege contra a morte por causas não relacionadas à Covid?

Ainda não ouvimos alguém fazer a reclamação.

Se não, qual é a explicação?

É simples e nada surpreendente. A decisão de quem não vacinar não foi aleatório. Deve ter sido baseado em considerações médicas razoáveis, particularmente na expectativa de vida. Por exemplo, qual é o mérito de vacinar um idoso de 90 anos que sofre de demência avançada e câncer metastático?

Esses 4,114 residentes não vacinados estavam mais doentes para começar. Sua expectativa de vida era menor, independentemente da possível infecção por SARS-CoV-2, e é por isso que sua mortalidade não-Covid era várias vezes maior.

Dito de outra forma, pertencer ao grupo não vacinado foi um marcador geral de pior saúde. Ou vice-versa — pertencer ao grupo vacinado era um marcador de melhor saúde. Isso em média, claro.

O fenômeno que observamos aqui é chamado o viés do “vacinado saudável”, e está bem documentado na literatura de pesquisa, datando de vacinas contra a gripe. O viés é muito forte em idosos frágeis residentes em asilos, mas é visto em todas as faixas etárias da população em geral.

A implicação do fenômeno do “vacinado saudável” – ao estimar a eficácia da vacina – é chamada de viés de confusão. Uma comparação ingênua da mortalidade por Covid em pessoas vacinadas e não vacinadas, mesmo que ajustada por idade, é totalmente enganosa porque as últimas têm maior risco de morte começar com. Pelo menos parte de sua maior mortalidade por Covid, se não toda, não tem nada a ver com não ser vacinado. Eles são simplesmente pessoas mais doentes.

Mesmo Goldin et al. estão cientes do viés, ao qual dedicam uma frase no final do artigo:

"O grupo não vacinado pode ter sofrido mais comorbidades, tornando-os mais suscetíveis à infecção e morte por SARS-CoV-2, fazendo com que a eficácia da vacina pareça maior do que realmente é.” [grifo meu]

Alguns pesquisadores acham que o viés opera na direção oposta (chamado viés de confusão por indicação), segundo o qual a pessoa doente tem maior probabilidade de ser vacinada porque está em risco. Independentemente disso, o efeito líquido do viés do vacinado saudável e do viés de confusão por indicação, se este último existir, é mostrado na tabela inferior (acima): aqueles que foram vacinados tiveram mortalidade não Covid substancialmente menor. Eles devem ter sido mais saudáveis, em média, e não o contrário.

A tabela abaixo mostra a taxa de risco e VE contra a morte por Covid, calculada a partir dos dados da tabela superior anterior. VE é de cerca de 80 por cento quando calculado em vários pontos de tempo, e meu cálculo simplificado para todo o acompanhamento (82 por cento) é semelhante ao resultado principal de Goldin et al. (85 por cento). Lembre-se de que todas essas estimativas são versões distorcidas (tendenciosas) da verdade devido ao viés do vacinado saudável (e assumindo ingenuamente que não há fontes adicionais de viés).

Mais importante, os dados sobre o risco de morte não Covid permitem uma correção rudimentar dessas estimativas, o que certamente é melhor do que nenhuma correção. O método é melhor explicado por um exemplo simples.

Suponha que o aparente o risco de morte por Covid é duas vezes maior em não vacinados do que em vacinados, o que significa uma taxa de risco tendenciosa de 0.5 em favor dos vacinados e VE tendencioso de 50%. Suponha que descobrimos que o risco de morte por causas não relacionadas à Covid is tb duas vezes mais alto em não vacinado. O que isso implica?

A vacinação não fez diferença. Não teve efeito na morte por Covid. Um risco duplo de morte por Covid é o risco esperado de morte “básica” em não vacinados porque geralmente estão mais doentes. Vacinados ou não, eles teriam um risco duplo de morte por Covid do que seus colegas vacinados - assim como seu risco duplo de morte por causas não relacionadas à Covid. A razão de risco tendenciosa de 0.5 (VE=50 por cento) deve ser corrigida para 1 (VE=0 por cento).

Para obter uma taxa de risco de 1, de uma taxa de risco tendenciosa de 0.5, precisamos multiplicar 0.5 por 2, o que pode ser chamado de fator de viés. O fator de viés captura o maior risco subjacente de morte naqueles que não foram vacinados. Pode ser estimado pela taxa de risco de mortalidade não Covid, comparando os não vacinados com os vacinados.

No meu exemplo simples, o método de correção anulou o efeito presumido de uma vacina. Como veremos a seguir, o resultado pode ser qualquer coisa, de VE atenuado a VE negativo, onde uma vacina supostamente benéfica é na verdade prejudicial.

A tabela abaixo mostra o fator de viés no estudo de Goldin et al. por tempo de seguimento, juntamente com a razão de risco corrigida e o VE corrigido. Por exemplo, durante todo o acompanhamento, residentes não vacinados de lares de idosos em Israel tiveram 3.5 vezes mais chances de morrer de causas não relacionadas à Covid do que residentes vacinados (fator de viés de 3.5). Multiplicar a taxa de risco tendenciosa de 0.18 por 3.5 alterou a taxa de risco para 0.63 e reduziu o VE de 82% para 37%.

Quase todas as mortes por Covid se acumularam no terceiro mês (888 de 899). De fato, o VE enviesado foi essencialmente o mesmo (81 por cento). Como o fator de viés era maior (4.1), o VE corrigido agora é de 22%.

Se VE foi de 22 por cento ou 37 por cento - essa é uma vacina medíocre. E resultados piores estão por vir.

As estimativas enviesadas de VE aumentaram minimamente ao longo do tempo (de 78 para 82 por cento). O fator de viés, no entanto, diminuiu de 7.3 no primeiro mês de acompanhamento para 3.5 ao longo de todo o acompanhamento, o que não é muito difícil de explicar. Dada a menor expectativa de vida da coorte não vacinada, os membros mais vulneráveis ​​dessa coorte morreram mais cedo. As pessoas restantes formaram gradualmente uma coorte sobrevivente um tanto “mais saudável”, reduzindo assim a diferença de mortalidade não-Covid entre não vacinados e vacinados.

Ao final do primeiro mês, o fator de viés era de 7.3 e ao final do segundo mês era de 5.2, enquanto a razão de risco de viés era semelhante. Como resultado, observamos um efeito nocivo da vacina da Pfizer no primeiro mês e um efeito global nulo ao final do segundo mês. Isso é negativo e zero VE, respectivamente, contra a morte por Covid.

Quando a inferência depende fortemente da quantidade de dados - nenhuma eficácia no segundo mês versus 22% a 37% de eficácia com acompanhamento mais longo - temos uma regra prática: a inferência é mais forte onde temos a maioria dos dados, não depois de adicionar mais algumas observações. Cerca de 95% de todas as mortes por Covid ocorreram nos primeiros dois meses (primeira linha da tabela acima).

O método de correção não é perfeito e o resultado depende do valor do fator de viés (uma estimativa por si só). No entanto, um risco aumentado de morte por Covid durante um período de risco pós-vacinação inicial é compatível com outros dados. De fato, os meios de comunicação em Israel relataram surtos de infecção por Covid em lares de idosos logo após o início da campanha de vacinação.

Abaixo estão dois parágrafos traduzidos de um relatório de notícias, datado de 14 de janeiro de 2021, cerca de três semanas após o início da campanha:

"Mais uma vez, falha nas casas de repouso: ao mesmo tempo em que se distribui a segunda dose das vacinas contra a COVID-19, a pandemia atinge fortemente as instituições onde vivem os idosos. Nas últimas duas semanas, foram registrados surtos em nada menos que 160 instituições geriátricas, e 1,098 novos casos confirmados foram detectados entre residentes de instituições licenciadas apenas pelo Ministério da Saúde.

Paralelamente ao aumento do número de pacientes em lares e centros de vida assistida, nas últimas duas semanas o “Senior Shield” [uma força-tarefa para a gestão da Covid em lares de idosos] deixou de publicar o relatório diário sobre os dados de morbidade da Covid em instituições geriátricas no site do Ministério da Saúde. "

Por que pararam de reportar? Eles também viram um aumento nas mortes por Covid de residentes vacinados de asilos durante o primeiro mês da campanha?

Quer a vacina da Pfizer tivesse eficácia negativa dependente do tempo, nenhuma eficácia ou eficácia medíocre - a excelente eficácia contra a morte por Covid, conforme relatado por Goldin et al., era falsa. Supondo que esta conclusão não seja contestada, quais são as implicações?

Alguns leitores podem pensar que a refutação de um estudo não significa muito. Goldin e outros. estão errados, mas há outros estudos que sustentam a narrativa de uma “vacina altamente eficaz” na população vulnerável. Não mostramos que os resultados desses estudos também eram falsos.

Não é assim que a inferência dedutiva funciona. Se o VE contra a morte por Covid está longe de ser “altamente eficaz” em um estudo com idosos frágeis, nós deve deduzir que todos os outros estudos que relataram VE semelhantes ou melhores também são falsos - igualmente distorcidos pelo viés do vacinado saudável. Caso contrário, temos que fazer uma suposição implausível: apesar do viés severo, o jogo do acaso gerou milagrosamente o verdadeiro VE no estudo de Goldin et al.

O que deve acontecer a seguir?

Primeiro, o artigo de Goldin et al. deve ser retraído.

Em segundo lugar, a vacinação de idosos frágeis com vacinas Covid atualizadas deve ser interrompida.

Em terceiro lugar, as agências de saúde pública devem iniciar uma Solicitação de Solicitações (RFA) para ensaios randomizados controlados por placebo de vacinas Covid em lares de idosos - com Covid e mortalidade por todas as causas como endpoints.

Tais ensaios são cientificamente justificados porque residentes de asilos, a população mais vulnerável, foram excluídos dos ensaios originais (nos quais a morte não era um ponto final). Além disso, ensaios randomizados nesta população única tornam-se eticamente obrigatórios quando o VE corrigido contra a morte por Covid a partir de dados observacionais varia de medíocre a negativo, e há fatalidades relacionadas à vacina.

Claro, tudo o que foi dito acima é relevante e aplicável em outro universo.