Obter uma nova vacina contra a Covid? A evidência sugere o contrário

O outono está chegando e a máquina de propaganda da Covid, alimentada pelos fabricantes de vacinas da Covid, já está aqui. Sem um único ensaio sobre a eficácia contra a morte, nanopartículas lipídicas que contêm mRNA e talvez mais (DNA remanescente?) provavelmente serão adicionadas à vacinação regular contra a gripe todo inverno. Talvez já neste inverno não sejam mais chamadas de doses de reforço.

É, portanto, um momento apropriado para rever as alegações de elevada eficácia do primeiro reforço, que foi adicionado ao protocolo de duas doses há dois invernos. Utilizando dados empíricos de três fontes, examinarei aqui o que resta depois de contabilizar o viés do vacinado saudável (a ser explicado) e mostrarei características peculiares dos dados que indicam problemas de estimativa ainda mais profundos. Em seguida, discutirei outro viés, denominado erro de classificação diferencial, que não pode ser facilmente removido.

Considerando estes dois preconceitos (pode haver outros), a verdadeira eficácia do primeiro reforço situou-se algures entre medíocre e zero, e é impossível estreitar esse intervalo. Portanto, todos aqueles estudos observacionais sobre a eficácia do reforço foram inúteis.

Tomar uma nova vacina contra a Covid a cada inverno, seja chamada de reforço ou não, não tem base empírica. O ónus de provar a eficácia contra a morte recai diretamente sobre as autoridades de saúde pública, e qualquer coisa que não seja um ensaio aleatório é inaceitável.

O preconceito do vacinado saudável

Dediquei vários artigos a este tópico, que pode ser resumido da seguinte forma:

Uma comparação ingênua da mortalidade por Covid entre pessoas vacinadas e não vacinadas, mesmo com ajuste de idade, é grosseiramente enganosa porque as primeiras têm menor risco de morte começar com. Pelo menos parte da menor mortalidade por Covid, se não toda, não tem nada a ver com a vacina. Eles são simplesmente pessoas mais saudáveis ​​do que os seus homólogos não vacinados. Isso é chamado de preconceito do vacinado saudável.

Ou vice-versa: as pessoas não vacinadas são, em média, mais doente do que suas contrapartes vacinadas e, portanto, têm superior mortalidade em geral, incluindo mortalidade por Covid.

Os preconceitos foram estudados extensivamente por epidemiologistas, bioestatísticos e outros. Mas se você pesquisar “viés de vacinado saudável” no PubMed, um site bem conhecido de artigos biomédicos, não encontrará muitas publicações. Existem apenas 24 (31 de agosto), incluindo recentes correspondência no New England Journal of Medicine na eficácia do reforço.

O viés do vacinado saudável, que muitos chamam erroneamente de viés de seleção, é um tipo de viés confuso. Além disso, não se restringe a uma comparação entre vacinados e não vacinados, mas é levado adiante com doses adicionais. Aqueles que tomaram a terceira dose eram, em média, mais saudáveis ​​do que aqueles que tomaram apenas duas doses. Veremos as evidências em breve. A mudança de pessoas mais saudáveis ​​ao longo da sequência de doses tem outro efeito peculiar. Por exemplo, a coorte “sobra” de receptores de duas doses torna-se mais doente (mais comparável) à coorte de não vacinados.

O preconceito do vacinado saudável pode ser removido, pelo menos parcialmente, mas pouco foi escrito sobre o método. Pelo que eu sei, dois grupos de pesquisa desenvolveram independentemente um método de correção para taxas de risco tendenciosas: Um grupo da Hungria; outra Dos EUA. Sem ter conhecimento desse trabalho até recentemente, também propus um método. Curiosamente, verifica-se que se trata da mesma matemática trivial, expressa em duas ou três formas.

Independentemente da matemática, o princípio subjacente comum é simples. Sabemos que as pessoas vacinadas são, em média, mais saudáveis. Vamos usar dados sobre mortalidade não relacionada à Covid para estimar a mortalidade por Covid, se eles fossem tão prejudiciais à saúde quanto seus colegas não vacinados. Em outras palavras, estimamos o risco em um contrafactual estado, que não é observável. Na verdade, uma das várias maneiras de definir confusão e desconfusão baseia-se no raciocínio contrafactual. (Há outras maneiras.)

Para corrigir o viés, precisamos de dados sobre mortalidade não-Covid por estado de vacinação. Esse tipo de dados tem sido constantemente ocultado. Até agora tenho conhecimento de três fontes de dados sobre mortes não relacionadas à Covid de receptores da terceira dose: Inglaterra, Wisconsin e Israel.

Dados do Office of National Statistics (ONS), Inglaterra

O ONS é a maior das três fontes. Essa agência publica periodicamente um extenso conjunto de dados com vários níveis de estratificação, dos quais extraí dados mensais de quem recebeu a terceira dose versus quem recebeu apenas duas doses. Em ambos os casos, escolhi apenas as pessoas que receberam a última dose há pelo menos 21 dias, evitando dados esparsos para algumas outras categorias e garantindo a comparabilidade. O período que examinei foi de novembro de 2021 a abril de 2022, logo após o início da campanha de reforço até a próxima campanha (quarta dose).

Os dados do ONS incluem taxas de mortalidade padronizadas por idade para todas as idades, e também taxas para grupos etários de 10 anos com padronização etária adicional dentro desses grupos etários. Eu escolhi as últimas taxas. Os resultados foram quase idênticos utilizando taxas não padronizadas, o que não é surpreendente, dadas as estreitas faixas etárias.

O exemplo abaixo mostra que a taxa de não-Covid a mortalidade nos mais velhos que receberam apenas duas doses foi 2.19 vezes maior que a taxa nos seus homólogos da mesma idade que receberam três doses. Aqueles que continuaram a tomar o reforço eram, em média, mais saudáveis. Esse é o viés do vacinado saudável, que esteve presente em todas as faixas etárias em todos os meses. A proporção de 2.19 é chamada de fator de viés. Seu valor variou de 2 a 5 na maioria dos dados do ONS que extraí. O menor valor foi 1.7 e o maior foi 8.1.

Uma análise ingénua produz uma taxa de risco de 0.27 (eficácia da vacina de 73 por cento) atribuída à toma de uma terceira dose versus a toma de apenas duas doses. Ambas são estimativas tendenciosas. Para calcular uma razão de risco corrigida, devemos multiplicar a razão de risco tendenciosa (0.27) pelo fator de polarização (2.19), conforme explicado em outro lugar.

Arredondando no final do cálculo, obtemos uma razão de risco corrigida de 0.60 (eficácia corrigida da vacina de apenas 40 por cento).

Alguns pontos metodológicos:

Em primeiro lugar, como referi anteriormente, a utilização de taxas reais em vez de taxas padronizadas não fez qualquer diferença material. As faixas etárias eram bastante estreitas. No exemplo acima, obtemos exatamente o mesmo resultado, independentemente do tipo de taxa que utilizamos, porque as taxas padronizadas eram quase idênticas às taxas reais.

Em segundo lugar, quando se utilizam taxas reais, os denominadores da população anulam-se. A matemática simples mostra que podemos obter a razão de risco corrigida usando somente conta de mortes. Vou pular a derivação técnica e apenas mostrar o cálculo do exemplo acima:

Probabilidades de morte por Covid (vs. morte não-Covid) em receptores da terceira dose: 606/6,912 = 0.088

Probabilidades de morte por Covid (vs. morte não-Covid) em receptores de duas doses: 88/598 = 0.147

Razão de risco corrigida: 0.088/0.147 = 0.60

Terceiro, perguntas sérias foram elevados nos denominadores do ONS. No entanto, este método de correção para o viés do vacinado saudável depende apenas da contagem de mortes (que do importa muito.) Voltaremos a este tópico no final, quando discutirei outro viés importante: a classificação incorreta diferencial da causa da morte.

Quarto, a escassez de dados (poucas mortes) é um problema comum na estimativa da eficácia da vacina, especialmente quando a amostra é estratificada. No intervalo que analisei para o efeito booster (novembro de 2021 – abril de 2022), não foi um problema. O conjunto de dados do ONS é suficientemente grande para produzir resultados estáveis ​​nesses níveis de estratificação.

Quinto, restringi o cálculo aos 60 anos ou mais por duas razões: 1) o leitor sem lavagem cerebral sabe que a Covid nunca foi um problema de saúde pública para as populações mais jovens. 2) O número de mortes por Covid nas faixas etárias mais jovens foi pequeno.

O gráfico abaixo mostra uma análise ingênua dos dados do ONS. As estimativas de alta eficácia são inúteis por pelo menos uma razão: o viés do vacinado saudável. O ONS reconhece esse ponto, sem usar a palavra “preconceito”.

Eles escrevem:

“As ASMRs [taxas de mortalidade padronizadas por idade] não são equivalentes a medidas de eficácia da vacina; são responsáveis ​​pelas diferenças na estrutura etária e no tamanho da população, mas pode haver outras diferenças entre os grupos (particularmente a saúde subjacente) que afectam as taxas de mortalidade.”

As estimativas corrigidas de eficácia são mostradas no gráfico abaixo. Comparando o segundo gráfico com o primeiro, é evidente que a magnitude do preconceito dos vacinados saudáveis ​​era grande e, em Abril de 2022, as estimativas tendenciosas de 54% a 70% foram essencialmente anuladas. Observamos também uma diminuição rápida e completa da eficácia, o que não foi observado nos resultados tendenciosos.

No entanto, novas questões surgem após a correção:

• Por que a eficácia parece aumentar com o envelhecimento em muitas comparações aos pares? Por exemplo, porque é que é duas vezes mais elevado nos mais velhos do que nos mais novos em Novembro de 2021? Esperamos observar o oposto, dados os princípios bem estabelecidos conhecimentos de imunologia.
• Porque é que a eficácia aumenta na faixa etária mais jovem entre Novembro de 2021 e Janeiro de 2022 e depois diminui rapidamente? Existe alguma explicação biológica?
• Porque é que a tendência linear descendente é mais consistente e acentuada apenas no grupo etário mais velho?
• Porque é que as estimativas para os quatro grupos etários estão largamente equalizadas até Janeiro de 2022 e depois divergem novamente?

Algumas características dos dados simplesmente não fazem sentido. Por que?

Ofereço a seguinte resposta a todas estas questões: ou não eliminámos completa e uniformemente o preconceito do vacinado saudável, ou alguns outros processos relacionados com o preconceito funcionaram. Embora devamos rejeitar com confiança as estimativas originais e tendenciosas, não podemos endossar as novas estimativas como substitutos finais válidos. Eles nem sequer se qualificam como limites superiores de eficácia. A verdadeira eficácia, se for significativa, deveria ser muito menor.

Dados de Wisconsin

Dados de O condado de Milwaukee, Wisconsin, é apresentado em um estudo de Yuan et al. (pré-impressão) ou Atanasov et al. (versão revisada por pares). O artigo deles está entre os melhores manuscritos que li na minha carreira profissional, o que não significa que eu concorde com uma afirmação como “As vacinas contra a COVID-19 salvaram milhões de vidas”. Eles não. Também não concordo com as suas afirmações sobre os benefícios do reforço, como verá em breve.

Esse artigo é excepcional em vários aspectos: 1) descoberta independente do método para remover o preconceito do vacinado saudável; 2) análises minuciosas em um nível que raramente vi (se você se der ao trabalho de ler um extenso apêndice); 3) discussões ponderadas sobre quase todas as questões em que pude pensar; 4) exposição completa dos dados. Para minha surpresa, porém, a frase “preconceito do vacinado saudável” nunca é mencionada, nem há qualquer citação de trabalhos anteriores sobre o tema.

Os autores estudaram a eficácia da vacina de várias doses contra a morte por Covid em residentes do condado de Milwaukee, Wisconsin. Da enorme quantidade de dados, consegui extrair e calcular os números da tabela abaixo, que são essencialmente o mesmo tipo de dados que os dados do ONS e o mesmo tipo de análise – em duas faixas etárias em vez de quatro, em três grupos etários. meses (combinados). Mesmo após o agrupamento, os dados são esparsos (um pequeno número de mortes por Covid).

Como você pode ver, os resultados são peculiares. Houve apenas um viés moderado dos vacinados saudáveis ​​nas idades de 60 a 79 anos e nenhum viés nas idades de 80 anos ou mais. Que tipo de preconceito do vacinado saudável foi contabilizado? Por que observamos um fator de polarização de 1? Após a correção, a eficácia do reforço em pessoas com mais de 80 anos foi um pouco superior, não inferior, do que nas idades de 60 a 79 anos. Esses são os resultados esperados?

Os autores escrevem que “…os efeitos de selecção, a menos que sejam controlados (através da nossa medida CEMP ou de outra forma), podem produzir grandes enviesamentos nas estimativas de VE”. Isso é correto, e acabamos de ver isso na análise do ONS. Mas, por alguma razão, estes efeitos não pareceram funcionar nos seus dados para os idosos que receberam o reforço versus os que receberam as duas doses.

Recomendo os autores pelas explicações criativas de resultados anômalos (Apêndice, páginas 13–14). Aparentemente, não foram necessárias explicações para os dados do ONS. O preconceito do vacinado saudável nunca desapareceu em nenhuma faixa etária.

Uma análise excelente não pode solucionar problemas inerentes à amostra. Pode ser apenas um problema de dados esparsos ou muito mais. De qualquer forma, não devemos confiar nas novas estimativas.

Dados de Israel

Uma carta ao editor do New England Journal of Medicine gerou recentemente um interesse considerável no preconceito dos vacinados saudáveis. Høeg e colegas usou astutamente dados sobre mortalidade não relacionada à Covid de um estudo com receptores de reforço em Israel. Nesses dados, a eficácia tendenciosa da vacina de 95 por cento tornou-se nula após a correção para o viés do vacinado saudável. Os dados estão resumidos abaixo.

Quando um novo método é introduzido, muitas vezes surgem novas questões, que são altamente técnicas. Em vez de corrigir o viés utilizando contagens, taxas ou taxas ajustadas por idade, também é possível corrigir o viés através de um procedimento em duas etapas. Primeiro, ajustamos um modelo de regressão multivariável para remover o máximo de confusão possível, tanto para mortes por Covid como para mortes não-Covid. Em seguida, aplicamos a correção baseada em contrafactuais para o viés “sobra”. Os resultados podem ser diferentes. Por exemplo, no estudo de Israel, o segundo método gerou uma eficácia da vacina de 57% em vez de 0%.

• Ambos os métodos são válidos, no sentido estatístico de “resultados imparciais?”
• Em caso afirmativo, qual é o preferido do ponto de vista estatístico (digamos, variância menor)?

A discussão é muito complicada para ser incluída aqui. Direi apenas – para aqueles com conhecimento estatístico avançado – que o método de duas etapas é um híbrido de duas abordagens de desconfusão: o condicionamento clássico e o raciocínio contrafactual. Se esse híbrido é justificado, mesmo que válido, é questionável. Por outro lado, ainda não estou ciente de qualquer armadilha evidente da abordagem contrafactual única, nomeadamente, a abordagem de Høeg e el. e mina.

Viés diferencial de classificação incorreta

Imagine duas pessoas que morreram em um hospital. O paciente A recebeu apenas duas doses da vacina Covid; o paciente B recebeu três doses (“em dia”). Suponha que Covid tenha sido a causa da morte em ambos os pacientes. No entanto, no nosso mundo imperfeito há erros de classificação e uma das duas mortes, ou ambas, podem ser registadas como uma morte não relacionada com a Covid. Que tipo de erro de classificação pode ser esperado?

Depende do estado de vacinação.

Podemos assumir que os médicos estão mais relutantes em atribuir a morte à Covid num paciente vacinado do que num paciente não vacinado “porque as vacinas são altamente eficazes”. Ainda assim, eles registram a Covid como causa de morte em pacientes vacinados, mas podem fazê-lo diferentemente para paciente A (duas doses) versus paciente B (três doses). A morte por Covid do paciente B, que está “em dia” com o status de vacinação, tem mais probabilidade de ser erroneamente registrada como não-Covid do que a morte por Covid do paciente A que não está. Por analogia, pense no paciente A como “não vacinado” e no paciente B como vacinado. Qual morte de Covid tem maior probabilidade de passar despercebida? Esta última.

O fenômeno é chamado de viés diferencial de classificação incorreta, e não tenho dúvidas de que estava operando universalmente por vários motivos: a mentalidade dos médicos, os protocolos de testes PCR e assim por diante. No entanto, é difícil quantificar e remover o viés. Quando a classificação incorreta diferencial é adicionada ao fenômeno do vacinado saudável, o viés é agravado. Para ilustrar esse ponto, hipoteticamente, usei os dados esparsos do condado de Milwaukee, Wisconsin.

Suponhamos que 5 por cento das 491 mortes não relacionadas com a Covid nas idades entre os 60 e os 79 anos foram, na verdade, mortes por Covid, que foram classificadas incorretamente (porque os médicos estavam convencidos de que as vacinas eram altamente eficazes e por outras razões). No entanto, houve erros de classificação diferenciais, conforme explicado acima: 6 por cento das 239 mortes não relacionadas à Covid em receptores de três doses (vacinados “atualizados”) foram mortes por Covid, enquanto apenas 4 por cento das 252 mortes não relacionadas à Covid em receptores de duas doses (“não vacinados”) foram mortes por Covid.

O cálculo é mostrado na tabela abaixo. Depois de corrigir tanto o viés diferencial de classificação incorreta quanto o viés do vacinado saudável, obtemos apenas 28% de eficácia da terceira dose.

Os autores desse estudo reconheceram que os efeitos estimados seriam tendenciosos se “o grau de subcontagem diferisse sistematicamente entre pessoas vacinadas e não vacinadas”, mas “não têm motivos para esperar que a condição (ii) se mantenha”.

Como escrevi acima, não compartilho da crença deles. Há muitas razões para esperar erros de classificação diferenciais, e aqueles de nós que seguiram as práticas de testes PCR em Israel, por exemplo, têm ampla evidência.

Acredito que algum dia, dados observacionais sobre a eficácia das vacinas contra a Covid serão ensinados em cursos de epidemiologia como excelentes exemplos do preconceito do vacinado saudável, do preconceito de classificação incorreta, outros vieses e outras distorções.

Para resumir:

A verdadeira eficácia do primeiro reforço durou pouco, se é que foi significativa. A proteção máxima ficou em algum lugar entre medíocre e zero, e é impossível estreitar esse intervalo. Portanto, todos aqueles estudos observacionais sobre a eficácia do reforço foram inúteis.

Tomar uma nova vacina contra a Covid a cada inverno não tem base empírica. O ónus de provar a eficácia contra a morte recai diretamente sobre as autoridades de saúde pública e qualquer coisa que não seja um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo é inaceitável. E isso também se aplica à vacina contra a gripe.

Reeditado do autor Conta média