Especificação incorreta do modelo e estimativas grosseiramente infladas de vidas salvas

Em uma recente estudo publicado em O Lancet Infectious Diseases, Watson et ai. aplicar modelagem matemática para estimar que as vacinações em massa COVID-19 salvaram entre 14 e 20 milhões de vidas em todo o mundo durante o primeiro ano da vacinação COVID-19 programa. Artigos anteriores de Brownstone por Eyrie e Raman já apontaram várias suposições errôneas no estudo em relação à duração da imunidade derivada da infecção versus vacina, bem como o fato de não levar em conta os eventos adversos da vacina e o risco de mortalidade por todas as causas. 

Aqui, resumi a mecânica de como os autores chegaram às suas estimativas de mortes evitadas devido a vacinações em massa. Em seguida, elaboro como suposições falhas no modelo podem levar a estimativas grosseiramente infladas de mortes evitadas, o que pode explicar a falta de validade aparente e consistência interna do estudo.

O estudo usa um modelo generativo de transmissão, infecção e dinâmica de mortalidade por COVID-19 que inclui 20-25 parâmetros assumidos com base em literatura selecionada (ou seja, eficácia da vacina contra transmissão, infecção e morte, misturas etárias de cada país, estratificação etária taxas de mortalidade por infecção, etc.) que é ajustado às mortes em excesso relatadas para inferir (mas não validar) a transmissibilidade do vírus ao longo do tempo em 185 países. 

O estudo compara as mortes em excesso reais em 2021 com simulações (contrafactuais) que deveriam prever a trajetória de mortes em excesso em cada país se nenhuma vacina tivesse sido introduzida (ou seja, executando várias simulações dos modelos ajustados acima após remover os efeitos das vacinas). A diferença entre essas curvas contrafactuais e as mortes reais em excesso resulta nas mortes estimadas evitadas devido à vacinação.

Os modelos dos autores não parecem levar em conta a evolução da infectividade ou letalidade do vírus, além de modelar explicitamente um aumento nas taxas de hospitalização por infecção devido à variante Delta (consulte a seção 1.2.3 Variantes de preocupação no Suplemento). A suposição primária nas simulações contrafactuais é que as mortes em excesso são explicadas pela evolução “natural” do vírus, refletida em sua transmissibilidade variável no tempo, que só pode ser inferida (ajustada) e não validada. 

Se os modelos assumirem parâmetros que superestimam ou superestimam a eficácia da vacina contra transmissão, infecção e morte, bem como a duração da proteção da vacina, enquanto ignoram outras fontes de excesso de mortes relacionadas à pandemia, isso levará a uma superestimação ou superestimação do tempo de duração. variando a transmissibilidade do vírus para obter um bom ajuste com as curvas de excesso de mortalidade em cada país. Isso, por sua vez, inflaria artificialmente o excesso de mortes estimado quando os efeitos da vacinação fossem posteriormente removidos das simulações contrafactuais. Detalhamos esses pontos a seguir.  

Os modelos em Watson et al. confiar em suposições irreais sobre a imunidade derivada da vacina

Não está claro se os autores consideram a diminuição da eficácia da vacina em seus modelos, e parece que todos os seus modelos assumiram proteção vacinal constante durante todo o período de estudo de 1 ano, embora estudos sugeriram que é algo entre 3 a 6 meses. O modelo que eles citam, Hogan et al. 2021, por padrão, pressupõe proteção vacinal de “longo prazo” (ou seja, > 1 ano) (consulte a Tabela 1. em Hogan et ai. 2021).

Além disso, praticamente todos os estudos de eficácia ou eficácia da vacina excluem ou agrupam casos sintomáticos dentro de 21 dias da primeira dose ou dentro de 1 dias da segunda dose com os grupos comparadores “não vacinados”. Isso é problemático à luz das evidências de que a infecção por COVID pode aumentar quase 3 vezes durante a primeira semana pós-injeção (ver Figura 1 em nosso comentário do estudo). Isso sugere que as estimativas de eficácia da vacina relatadas com base em taxas de casos mais baixas observadas > 6 semanas após a injeção podem (pelo menos parcialmente) ser explicadas por infecção-, não imunidade induzida por vacina devido a aumentos de curto prazo na infecciosidade COVID-19 imediatamente após a vacinação. 

Enquanto os modelos de Watson et al. incluem um período de latência entre a vacinação e quando a proteção entra em ação, eles não respondem por um aumento potencial na infecciosidade e transmissibilidade induzidas pela vacina durante esse período. Não levar em conta esse efeito nos modelos superestimaria a transmissibilidade do vírus de evolução natural e variante no tempo e, assim, inflaria o excesso de mortes nas simulações contrafactuais que excluem os efeitos da vacinação.

Por fim, os autores exploraram o impacto da evasão imunológica da imunidade derivada da infecção realizando uma análise de sensibilidade para estimar as mortes evitadas por vacinações com diferentes porcentagens de escape imunológico variando de 0% a 80% (consulte a Figura Suplementar 4 no artigo original). Nesses modelos, os autores deixam claro que assumem uma proteção vacinal constante (não em declínio), o que é uma suposição irrealista (ver parágrafo acima). No entanto, os autores não parecem fazer uma análise de sensibilidade semelhante da evasão imune da imunidade derivada da vacina, o que é importante dado o ponto levantado no parágrafo acima. 

Modelos ignoram excesso de mortes devido a outros fatores além do COVID-19

Os modelos ajustados e seus contrafactuais assumem que o excesso de mortes em cada país é explicado unicamente por um vírus COVID-19 em evolução natural e sua transmissibilidade variável no tempo (inferida pelo modelo ajustado). Os modelos não tentam explicar o excesso de mortes causadas por outros fatores relacionados à pandemia, por exemplo, as próprias vacinas, bem como outras intervenções compulsórias não farmacêuticas. o O CDC relata um risco geral de morte induzida por vacina de 0.0026% por dose com base no Vaccine Adverse Events Reporting System, ou VAERS. O VAERS é um sistema passivo de relatórios e só pode capturar ~1% de todos os efeitos colaterais relacionados à vacina. 

Linhas de evidência independentes mais recentes usando VAERS e suposições credíveis sobre o fator de subnotificaçãoareia regressão ecológica da vacinação publicamente disponível e dados de mortalidade por todas as causas sugerem que o VAERS pode capturar apenas ~5% de todas as mortes induzidas por vacinas. Além disso, os modelos não levam em conta o excesso de mortes resultantes de outros fatores, como o bloqueio induzido “mortes de desespero”. 

Ao ignorar outras fontes potenciais de mortes em excesso relacionadas à pandemia em seus modelos, os modelos ajustados superestimarão e/ou estimarão incorretamente os efeitos da transmissibilidade do vírus natural, variável no tempo, a fim de obter um bom ajuste do modelo com as mortes em excesso relatadas, o que, em sua vez levaria a um excesso de contagens de mortes inflacionadas em suas simulações contrafactuais.

Falta de validade de face

De acordo com as estimativas dos autores em nível de país, 1.9 milhão de mortes foram evitadas nos EUA, assumindo uma cobertura vacinal de 61% (consulte a Tabela Suplementar 3 no estudo original). No primeiro ano da pandemia, quando não havia vacinas disponíveis (2020), houve​​​​​​​​​ 351,039 mortes por COVID nos EUA. Os modelos dos autores sugerem, portanto, que 1.9M / 350k = ~5.5x mais mortes por COVID nos EUA teriam ocorrido em 2021 (vs. 2020) se nenhuma vacina tivesse sido introduzida (consulte Figura 2 em nosso comentário do estudo). Isso é altamente implausível, pois há muito pouca razão para acreditar que o vírus teria evoluído naturalmente para ser muito mais transmissível e infeccioso. e letal. 

Os autores aludem a uma maior transmissibilidade em 2021 devido ao relaxamento e/ou levantamento de medidas e restrições de saúde pública (lockdowns, restrições de viagem, mandatos de máscaras etc.). No entanto, a suposição de que isso poderia ser responsável por um aumento > 5 vezes nas mortes por COVID em 2021 contradiz >400 estudos que concluíram que havia pouco ou nenhum benefício para a saúde pública dessas medidas na redução dos resultados do COVID.   

Além disso, em 2021 (após a introdução da vacinação), houve 474,890 mortes por COVID nos EUA. Isso é cerca de 35% superior a 2021, sugerindo evidências brutas de que as vacinações em massa piorou Resultados da COVID em geral, consistentes com observações de aumento da infecciosidade antes do início da proteção da vacina (veja o 1º ponto acima) e preocupações de maior gravidade da doença COVID-19 causados ​​pelas vacinas com base em estudos pré-clínicos.

Conclusão

Embora os modelos generativos sejam frequentemente uma ferramenta útil para simular cenários que não ocorreram, suposições imprecisas sobre os parâmetros do modelo podem facilmente levar à especificação incorreta do modelo. No caso de Watson et al. 2022, eles podem levar a simulações contrafactuais que inflacionam grosseiramente as estimativas de mortes evitadas devido a vacinações em massa. 

Como essa modelagem complicada pode ser excessivamente sensível aos parâmetros de entrada, propensa a overfitting e fornece saídas difíceis, se não impossíveis de validar, ela não deve ser usada para informar políticas e diretrizes de saúde pública. Análises quantitativas da relação risco-benefício que usam ensaio clínico or dados do mundo real para comparar os riscos de resultados específicos, como mortalidade por todas as causas or miopericardite após a vacinação e a infecção por coronavírus, são muito mais informativos e úteis a esse respeito.

Nota: Publiquei uma versão deste artigo que inclui figuras e bibliografia para ResearchGate e tuitou o comentário para os autores originais do estudo na esperança de uma resposta e refutação. Também enviei uma versão abreviada do artigo como uma carta de 250 palavras para The Lancet Infectious Diseases e estou aguardando a resposta deles. O autor agradece a Hervé Seligmann pelos comentários úteis e feedback sobre o artigo.