Especificação incorreta do modelo e estimativas grosseiramente infladas de vidas salvas

Em um estudo recente publicado no The Lancet Infectious Diseases , Watson et al. aplicaram modelagem matemática para estimar que a vacinação em massa contra a COVID-19 salvou entre 14 e 20 milhões de vidas em todo o mundo durante o primeiro ano do programa de vacinação . Artigos anteriores da Brownstone, de autoria de Horst e Raman, já haviam apontado diversas premissas errôneas no estudo em relação à duração da imunidade derivada da infecção versus a imunidade derivada da vacina, bem como o fato de que ele não levou em consideração os eventos adversos da vacina e o risco de mortalidade por todas as causas.

Aqui, resumi a mecânica de como os autores chegaram às suas estimativas de mortes evitadas devido a vacinações em massa. Em seguida, elaboro como suposições falhas no modelo podem levar a estimativas grosseiramente infladas de mortes evitadas, o que pode explicar a falta de validade aparente e consistência interna do estudo.

O estudo usa um modelo generativo de transmissão, infecção e dinâmica de mortalidade por COVID-19 que inclui 20-25 parâmetros assumidos com base em literatura selecionada (ou seja, eficácia da vacina contra transmissão, infecção e morte, misturas etárias de cada país, estratificação etária taxas de mortalidade por infecção, etc.) que é ajustado às mortes em excesso relatadas para inferir (mas não validar) a transmissibilidade do vírus ao longo do tempo em 185 países. 

O estudo compara as mortes em excesso reais em 2021 com simulações (contrafactuais) que deveriam prever a trajetória de mortes em excesso em cada país se nenhuma vacina tivesse sido introduzida (ou seja, executando várias simulações dos modelos ajustados acima após remover os efeitos das vacinas). A diferença entre essas curvas contrafactuais e as mortes reais em excesso resulta nas mortes estimadas evitadas devido à vacinação.

Os modelos dos autores não parecem levar em conta a evolução da infectividade ou letalidade do vírus, além de modelar explicitamente um aumento nas taxas de hospitalização por infecção devido à variante Delta (consulte a seção 1.2.3 Variantes de preocupação no Suplemento). A suposição primária nas simulações contrafactuais é que as mortes em excesso são explicadas pela evolução “natural” do vírus, refletida em sua transmissibilidade variável no tempo, que só pode ser inferida (ajustada) e não validada. 

Se os modelos assumirem parâmetros que superestimam ou subestimam a eficácia da vacina contra a transmissão, infecção e morte, bem como a duração da proteção vacinal, ignorando outras fontes de mortes em excesso relacionadas à pandemia, isso levará a uma superestimação ou subestimação da transmissibilidade viral variável ao longo do tempo, a fim de obter um bom ajuste às curvas de excesso de mortes em cada país. Isso, por sua vez, inflaria artificialmente as estimativas de excesso de mortes quando os efeitos da vacinação forem posteriormente removidos das simulações contrafactuais. Detalhamos esses pontos a seguir.

Os modelos em Watson et al. confiar em suposições irreais sobre a imunidade derivada da vacina

Não está claro se os autores consideram a diminuição da eficácia da vacina em seus modelos, e parece que todos os seus modelos assumiram proteção vacinal constante durante todo o período de estudo de 1 ano, embora estudos tenham sugerido que essa proteção se situa entre 3 e 6 meses . O modelo que eles citam, Hogan et al. 2021, assume por padrão proteção vacinal de “longo prazo” (ou seja, >1 ano) (ver Tabela 1 em Hogan et al. 2021 ).

Além disso, praticamente todos os estudos sobre a eficácia ou efetividade de vacinas excluem ou agrupam os casos sintomáticos ocorridos nos 21 dias subsequentes à primeira dose ou nos 14 dias subsequentes à segunda dose com os grupos de comparação “não vacinados”. Isso é problemático, considerando as evidências de que a infectividade da COVID-19 pode aumentar quase três vezes durante a primeira semana após a injeção (ver Figura 1 em nosso comentário sobre o estudo ). Isso sugere que as estimativas de eficácia da vacina relatadas, baseadas em taxas de casos mais baixas observadas >6 semanas após a injeção, podem (pelo menos parcialmente) ser explicadas pela imunidade induzida pela infecção , e não pela vacina, devido a aumentos de curto prazo na infectividade da COVID-19 imediatamente após a vacinação.

Enquanto os modelos de Watson et al. incluem um período de latência entre a vacinação e quando a proteção entra em ação, eles não respondem por um aumento potencial na infecciosidade e transmissibilidade induzidas pela vacina durante esse período. Não levar em conta esse efeito nos modelos superestimaria a transmissibilidade do vírus de evolução natural e variante no tempo e, assim, inflaria o excesso de mortes nas simulações contrafactuais que excluem os efeitos da vacinação.

Por fim, os autores exploraram o impacto da evasão imunológica da imunidade derivada da infecção realizando uma análise de sensibilidade para estimar as mortes evitadas por vacinações com diferentes porcentagens de escape imunológico variando de 0% a 80% (consulte a Figura Suplementar 4 no artigo original). Nesses modelos, os autores deixam claro que assumem uma proteção vacinal constante (não em declínio), o que é uma suposição irrealista (ver parágrafo acima). No entanto, os autores não parecem fazer uma análise de sensibilidade semelhante da evasão imune da imunidade derivada da vacina, o que é importante dado o ponto levantado no parágrafo acima. 

Modelos ignoram excesso de mortes devido a outros fatores além do COVID-19

Os modelos ajustados e seus contrafactuais partem do pressuposto de que o excesso de mortes em cada país se explica exclusivamente pela evolução natural do vírus da COVID-19 e sua transmissibilidade variável ao longo do tempo (inferida pelo modelo ajustado). Os modelos não tentam contabilizar o excesso de mortes causado por outros fatores relacionados à pandemia, como as próprias vacinas e outras intervenções obrigatórias não farmacêuticas. O CDC relata um risco geral de morte induzida pela vacina de 0.0026% por dose , com base no Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Vacinas (VAERS). O VAERS é um sistema de notificação passiva e pode capturar apenas cerca de 1% de todos os efeitos colaterais relacionados à vacina.

Evidências independentes mais recentes, utilizando o VAERS e suposições plausíveis sobre fatores de subnotificação , além de regressão ecológica de dados de vacinação e mortalidade por todas as causas disponíveis publicamente, sugerem que o VAERS pode capturar apenas cerca de 5% de todas as mortes induzidas por vacinas. Ademais, os modelos não consideram o excesso de mortes resultante de outros fatores, como as “mortes por desespero” induzidas pelo confinamento.

Ao ignorar outras fontes potenciais de mortes em excesso relacionadas à pandemia em seus modelos, os modelos ajustados superestimarão e/ou estimarão incorretamente os efeitos da transmissibilidade do vírus natural, variável no tempo, a fim de obter um bom ajuste do modelo com as mortes em excesso relatadas, o que, em sua vez levaria a um excesso de contagens de mortes inflacionadas em suas simulações contrafactuais.

Falta de validade de face

De acordo com as estimativas dos autores para cada país, 1.9 milhão de mortes foram evitadas nos EUA, assumindo uma cobertura vacinal de 61% (ver Tabela Suplementar 3 no estudo original). No primeiro ano da pandemia, quando não havia vacinas disponíveis (2020), houve 351,039 mortes por COVID-1.9 nos EUA . Os modelos dos autores sugerem, portanto, que 1,9 milhão / 350 mil = aproximadamente 5.5 vezes mais mortes por COVID-19 teriam ocorrido nos EUA em 2021 (em comparação com 2020) se nenhuma vacina tivesse sido introduzida (ver Figura 2 em nosso comentário sobre o estudo ). Isso é altamente improvável, pois há pouquíssimos motivos para acreditar que o vírus teria evoluído naturalmente para ser muito mais transmissível, infeccioso e letal.

Os autores aludem a uma maior transmissibilidade em 2021 devido ao relaxamento e/ou levantamento de medidas e restrições de saúde pública (confinamento, restrições de viagens, obrigatoriedade do uso de máscaras, etc.). No entanto, a suposição de que isso poderia explicar um aumento de mais de 5 vezes nas mortes por COVID em 2021 contradiz mais de 400 estudos que concluíram que houve poucos ou nenhum benefício para a saúde pública dessas medidas na redução dos casos de COVID.

Além disso, em 2021 (após a introdução da vacinação), houve 474,890 mortes por COVID-19 nos EUA . Isso representa um aumento de cerca de 35% em relação a 2021, sugerindo evidências preliminares de que a vacinação em massa piorou os desfechos da COVID-19 em geral, o que está de acordo com as observações de aumento da infectividade antes do início da proteção vacinal (ver primeiro ponto acima) e com as preocupações sobre o aumento da gravidade da COVID-19 causada pelas vacinas , com base em estudos pré-clínicos.

Conclusão

Embora os modelos generativos sejam frequentemente uma ferramenta útil para simular cenários que não ocorreram, suposições imprecisas sobre os parâmetros do modelo podem facilmente levar à especificação incorreta do modelo. No caso de Watson et al. 2022, eles podem levar a simulações contrafactuais que inflacionam grosseiramente as estimativas de mortes evitadas devido a vacinações em massa. 

Como essa modelagem complexa pode ser excessivamente sensível aos parâmetros de entrada, propensa a sobreajuste e produzir resultados difíceis, senão impossíveis, de validar, ela não deve ser usada para orientar políticas e diretrizes de saúde pública. Análises quantitativas de risco-benefício que utilizam dados de ensaios clínicos ou do mundo real para comparar os riscos de desfechos específicos, como mortalidade por todas as causas ou miopericardite após vacinação e infecção por coronavírus, são muito mais informativas e úteis nesse sentido.

Nota: Publiquei uma versão deste artigo, incluindo figuras e bibliografia, no ResearchGate e enviei um tweet com comentários aos autores originais do estudo, na esperança de uma resposta e refutação. Também submeti uma versão resumida do artigo, em formato de carta de 250 palavras, à revista The Lancet Infectious Diseases e aguardo sua resposta. O autor agradece a Hervé Seligmann pelos comentários e sugestões úteis sobre o artigo.