The Lancet Regional Health - Europa
Caro editor,
Nordström et al. estudaram a eficácia relativa da quarta dose de uma vacina Covid contra todas as causas de morte, versus três doses, em idosos residentes na Suécia. Uma de suas duas coortes era composta por 24,524 residentes de lares de idosos. Os autores estimaram a eficácia da vacina em cerca de 40 por cento nos idosos frágeis (uma taxa de cerca de 0.6).
Como mostrarei aqui, o verdadeiro efeito situou-se algures entre um rácio de taxas de 1.2 e 2.4, nomeadamente, eficácia negativa. A quarta dose foi, na melhor das hipóteses, fútil e possivelmente prejudicial para esta população vulnerável.
O desenho do estudo foi simples. Os receptores de três doses foram combinados com os receptores de quatro doses em diversas variáveis, e a coorte correspondente foi acompanhada para morte por qualquer causa. Os autores pularam a primeira semana após a vacinação e estimaram o efeito em dois intervalos. O melhor resultado (eficácia relativa de 39 por cento) foi obtido a partir de um período de acompanhamento de 7 a 60 dias, durante o qual ocorreram três quartos das mortes.
Os autores estavam cientes da principal ameaça à validade dos seus resultados: confusão residual por características de saúde não medidas. Eles escrevem:
“Além disso, embora os receptores da terceira dose tivessem características iniciais semelhantes às dos receptores da quarta dose, alguns receptores da terceira dose provavelmente não receberam a quarta dose devido à deterioração da saúde que não foi capturada pelas características iniciais. Se assim for, isto aumentaria o risco de morte e resultaria numa EV estimada mais elevada.”
Essa é a Viés do “vacinado saudável”, documentado repetidamente em vários conjuntos de dados de diferentes países. Os vacinados são, em média, mais saudáveis do que os não vacinados, e aqueles que receberam a dose N+1 eram mais saudáveis do que aqueles que receberam a dose N. Isso foi verdade nos dados do Reino Unido para receptores de terceira dose (versus receptores de duas doses) e receptores da quarta dose (versus receptores de três doses).
Felizmente, o preconceito pode ser removido, pelo menos aproximadamente. Pesquisadores de Hungria e os EUA (E eu mesmo) propuseram de forma independente um método de correção semelhante para a morte por Covid, utilizando dados sobre mortes não relacionadas à Covid. Calculamos um fator de viés – a proporção de mortes não relacionadas à Covid no grupo mais doente versus o grupo mais saudável – que reflete diferentes características iniciais. Em seguida, multiplicamos a razão de risco tendenciosa de morte por Covid pelo fator de polarização.
A lógica é simples: ajustamos o risco de morte por Covid para cima no grupo mais saudável, para criar dois grupos que tenham um risco de mortalidade basal comparável. A diferença de mortalidade restante, em qualquer direção, deverá estimar o efeito da vacina. A correção leva-nos além do ajuste incompleto por correspondência ou regressão multivariável porque leva em conta variáveis relevantes não medidas.
Não há dados sobre mortes por Covid e mortes não-Covid no estudo de Nordström et al., mas a mesma correção pode ser aplicada à mortalidade por todas as causas, o desfecho do estudo, conforme explicado a seguir.
O fato de os receptores de quatro doses serem mais saudáveis fica evidente nos gráficos de mortalidade cumulativa, que se separam logo no início do acompanhamento (Figura abaixo). Esta é uma indicação clara de um risco de mortalidade basal diferente porque não esperamos qualquer benefício da quarta dose dentro de uma semana após a injeção. Portanto, a taxa de mortalidade no final da primeira semana deve estimar o fator de viés, que pode ser usado para corrigir as taxas de taxas, derivadas de acompanhamento posterior, truncado à esquerda.
Não tendo dados sobre a percentagem ou o número de mortes antes do sétimo dia (cerca de 150?), estimei visualmente essa proporção em cerca de 4 (número ampliado à esquerda).
À direita da tabela 3 dos autores (abaixo), calculei a razão da taxa corrigida para todas as causas de morte durante 7 a 60 dias de acompanhamento, assumindo um fator de viés de 4 (estimativa visual), 3 e 2 ( mais conservador). O efeito corrigido varia de 2.4 a 1.2 em relação à quarta dose, um efeito deletério.
O mesmo preconceito forte ficou evidente em um estudo com residentes de lares de idosos em Israel durante a primeira campanha de vacinação. Após correção, a razão de risco estimada (duas doses versus não vacinados) foi de 1.6 aos 30 dias de acompanhamento e nula aos 60 dias de acompanhamento. Como você sabe, não existem ensaios randomizados com desfecho de mortalidade. Estudos observacionais propensos a preconceitos são tudo o que temos.
As autoridades de saúde pública na Suécia e noutros locais recomendam outro reforço para residentes vulneráveis em lares de idosos no próximo outono. Tenho certeza de que concordamos que ninguém deseja recomendar uma injeção que seja, na melhor das hipóteses, inútil e possivelmente prejudicial.
Eu poderia ter enviado esta carta a você, como sempre faço, e publicá-la aqui, caso fosse rejeitada. No entanto, tentei enviar cartas três vezes antes e decidi reverter a ordem desta vez. Aliás, meu segundo carta rejeitada foi submetida ao Lanceta, e o argumento que afirmei sobre o viés de confusão residual foi recentemente exposto (por outros) em uma carta ao editor do New England Journal of Medicine.
Espero que você busque a resposta dos autores, publique esta carta em seu periódico e considere a retratação do artigo por Nordström et al.
Atenciosamente,
Eyal Shahar, MD, MPH
Professor Emérito de Saúde Pública
https://www.u.arizona.edu/~shahar/
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